糞菌移植治療腸道艱難梭狀芽孢桿菌感染1例

孫文靜，張 麗，肖 娟，彭永梅，冉亞梅，梁仁政，湛 斌

(重慶市第十三人民醫院消化內分泌科 400052)

艱難梭狀芽孢桿菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)是抗生素相關性腹瀉主要的病因，也是醫院獲得性感染主要的病因之一[1]。CDI在全球范圍的發病，尤其是重癥CDI的發病及CDI相關的死亡均呈上升趨勢[2]。但目前，臨床醫務工作者，尤其是基層醫院的臨床醫務工作者對CDI的認識及早期辨別難治性CDI尚且不足。本文報道本院消化內分泌科收治并成功救治的老年人腸道CDI患者1例，并結合相關文獻對診治經驗及思路進行討論，旨在提高臨床醫務工作者對CDI的認識。

1 臨床資料

患者，男，88歲，因“發作性抽搐5 d”于2020年4月9日入院。患者入院前5 d，無明顯誘因出現發作性意識喪失、雙眼凝視、肢體抽搐，共發作4次，每次發作時間3～5 min，同時伴有小便失禁，醒后感肢體乏力。無畏寒、發熱、咳嗽、咯痰、胸悶、胸痛、雙下肢水腫等。遂到當地醫院就診，血壓65/40 mm Hg，頭顱CT提示未見出血灶及梗死灶，胸部CT提示雙下肺炎，血氣分析提示pH 7.25，乳酸9.8 mmol/L，氧分壓157 mm Hg，二氧化碳分壓30 mm Hg，堿剩余-14.1 mmol/L，血糖28.27 mmol/L，完善血酮體檢查提示陰性。當地醫院考慮癲癇持續狀態、低血容量休克、乳酸酸中毒、肺部感染，并給予胰島素降糖、補液、抗感染、抗癲癇對癥治療后送入本科治療?；颊呒韧\斷2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經病變、糖尿病腎病，給予門冬胰島素30注射液、利格列汀5 mg 1次/日控制血糖，空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后血糖控制在9～13 mmol/L；長期口服甲鈷胺0.5 mg 3次/日；既往診斷高血壓2級、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、腔隙性腦梗死、高脂血癥，長期口服坎地沙坦4 mg 1次/日降壓治療，間斷口服拜阿司匹林、硝酸異山梨酯、匹伐他汀、西洛他唑治療。患者半年前因十二指腸球部潰瘍伴穿孔行十二指腸球部潰瘍穿孔修補術，術后傷口感染伴液化，經換藥及負壓引流后逐漸愈合。家族史無特殊。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏76次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓110/64 mm Hg，體型偏瘦，神志清楚，精神萎靡。雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕啰音。心率75次/分鐘，律齊，未聞及明顯病理性雜音。腹部平坦，中下腹可見一長約10 cm陳舊性手術瘢痕，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未捫及，腹部叩診呈鼓音，肝、脾、雙腎區無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/分鐘。四肢皮膚痛覺、溫度覺減退，雙下肢無水腫。右足拇趾及食趾皮下瘀斑，左側拇趾及食趾趾端皮膚呈黑色，伴有淺潰瘍形成，周圍皮膚色澤稍蒼白，有少量滲液，無膿性分泌物，雙側足背動脈波動未捫及，足背皮溫稍低。入院時隨機血糖：18.30 mmol/L。胸片提示雙下肺肺炎。血常規檢查：白細胞計數10.89×109/L，中性粒細胞百分比80.20%，中性粒細胞計數8.73×109/L，紅細胞計數4.06×1012/L，血紅蛋白122 g/L，血小板計數167×109/L。C反應蛋白240.00 mg/L。腎功：尿素10.34 mmol/L，肌酐125.0 μmol/L；肝功：清蛋白31.8 g/L，總蛋白58.7 g/L，膽紅素、肝酶譜正常。入院診斷：癲癇持續狀態、肺部感染、2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經病變、糖尿病腎病、高血壓3級、很高危。

入院后完善血培養、尿培養檢查，給予降糖、控制血壓、穩定斑塊、抗血小板聚集等對癥治療，同時頭孢唑肟1.0 g每12小時1次聯合左氧氟沙星0.2 g每12小時1次抗感染治療。入院后第2天，患者解4次稀水樣大便，每次約50 g，無黏液膿血便，無黑便及便血，伴有里急后重，無腹痛、惡心、嘔吐、畏寒、發熱。查大便常規提示：性狀稀糊狀，未見紅細胞、膿細胞，隱血陰性?？紤]腸道功能紊亂，加用枯草桿菌/腸球菌二聯活菌腸溶膠囊500 mg口服3次/日調節腸道菌群，并給予鹽酸洛哌丁胺膠囊2 mg口服1次/日止瀉，同時繼續給予抗感染治療，治療后患者大便次數較前有所下降，1～2次/日，但仍為稀便。入院后第7天，復查C反應蛋白136.7 mg/L，復查血常規：白細胞計數7.37×109/L，中性粒細胞百分比61.70%，中性粒細胞計數4.56×109/L，紅細胞計數3.22×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計數140×109/L。足部分泌物培養為黏質沙雷菌，提示對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、厄他培南等藥物敏感，故換用頭孢哌酮/舒巴坦1.5 g每8小時1次治療。入院后第14天，患者出現腹瀉，每日大便10余次，為水樣，糞質中可見白色黏液樣物質，無膿液及膿血，無里急后重，無腹痛、發熱等癥狀。大便常規提示黏液++，鏡檢紅細胞1～3個/HP，鏡檢膿細胞5～7個/HP。復查血常規：白細胞計數5.49×109/L，中性粒細胞百分比62.90%，中性粒細胞計數3.45×109/L，紅細胞計數3.21×1012/L，血紅蛋白96 g/L，血小板計數121×109/L。大便培養未見細菌生長。給予蒙脫石散、枯草桿菌/腸球菌二聯活菌腸溶膠等對癥治療后癥狀無改善。因患者高齡，有多種基礎疾病，有前期使用抗生素的病史，目前主要表現為腹瀉，故考慮抗生素相關性腹瀉，予以停用抗生素治療，完善谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)試驗提示為陽性，艱難梭菌毒素A/B檢測為陽性，故診斷腸道CDI。給予甲硝唑500 mg口服每8小時1次治療。10 d后，患者腹瀉癥狀無緩解，仍每日腹瀉10余次，糞便中仍可見白色黏液，換用利福昔明0.2 g口服每8小時1次治療。7 d后，患者腹瀉癥狀仍無緩解，每日腹瀉仍達10余次，無畏寒、發熱、寒戰等癥狀?？紤]口服抗生素治療效果差，故停用抗生素，予以口服糞菌膠囊(由陸軍特色醫學中心消化內科提供)進行糞菌移植。治療后第2天，患者解成形大便4次，治療2周后，患者每日解成形大便1～2次，無腹瀉、黏液膿血便、里急后重、黑便、便血、惡心、嘔吐、畏寒、發熱等癥狀。出院診斷：腸道CDI、癲癇持續狀態、肺部感染、2型糖尿病、糖尿病足、糖尿病周圍血管病變、糖尿病周圍神經病變、糖尿病腎病、高血壓3級、很高危。出院后2個月隨訪，患者大便正常，每日1～2次，無腹瀉、便秘。

2 討 論

CDI是常見的院內及社區感染性腹瀉，是偽膜性腸炎、抗生素相關性腹瀉重要的病因[1]。艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile，CD)是一種革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，CD在腸道內的過度繁殖并釋放腸毒素A和細胞毒素B，導致腸道上皮細胞通透性增加、炎性反應、細胞壞死、腸壁壞死、腸壁液體積蓄，臨床上可表現為發熱、腹痛、水樣腹瀉等癥狀，嚴重者可出現中毒性巨結腸、腸穿孔、感染性休克、死亡[3-4]。

CDI發病通常與長期的抗生素使用史、長期使用質子泵抑制劑、高齡、合并嚴重的基礎疾病、合并炎癥性腸病、使用免疫抑制劑或免疫力低下、糖尿病、腎功能衰竭、胃腸手術、營養不良等因素有關[5-6]。本病例報道的患者為88歲的老年人，合并有糖尿病、糖尿病足、糖尿病腎病、高血壓、肺部感染等多種基礎疾病，且使用抗生素的時間較長，由此可見，該患者是CDI的高風險人群。

從病史資料可以看出，該患者有以下6個特點：(1)高齡；(2)基礎疾病眾多；(3)在抗生素使用后第14天出現了水樣腹瀉；(4)無全身癥狀及重癥感染癥狀；(5)糞便常規檢查提示有膿細胞，但糞便培養為陰性；(6)常規的止瀉、補充益生菌治療無效。其臨床特點具有典型的CDI臨床表現。按照《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》(簡稱《專家共識》)，目前CDI的診斷標準為：中至重度腹瀉或腸梗阻，并滿足以下任一條件(糞便檢測CD毒素或產毒素CD結果陽性，內鏡下或組織病理檢查顯示為偽膜性腸炎[6]。由于該患者高齡，合并眾多基礎疾病，有癲癇病史，不能很好配合完成腸鏡檢查，故未行腸鏡檢查，無法獲得內鏡下檢查結果及病理學檢查結果。按照《專家共識》推薦的診斷流程，筆者完善了GDH檢測提示陽性，進而完善了CD毒素檢測試驗，提示毒素A和毒素B均為陽性，故診斷CDI明確。

目前，我國的《專家共識》推薦非重癥CDI首選甲硝唑500 mg，3次/日，10～14 d的治療方案；對于重癥CDI感染，可選用萬古霉素125 mg，4次/日，10～14 d的治療方案；對于復發性CDI，給予萬古霉素125 mg，4次/日，10～14 d的治療方案[6]。而對于不同藥物治療CDI的療效評價來說，有隨機對照研究的數據顯示萬古霉素治療的臨床癥狀緩解率高于甲硝唑[7-8]，萬古霉素與非達米星具有相似的臨床癥狀緩解率，但非達米星對于降低復發的效果優于萬古霉素[9-10]。利福昔明是一種腸道不可吸收抗生素，廣泛被應用于治療旅行者腹瀉、肝性腦病、腸易激綜合征等疾病。從理論上講，利福昔明可抑制CD的增殖，并能重建腸道內環境的平衡[11]。一項隨機對照試驗數據顯示，對于萬古霉素或甲硝唑治療成功者給予利福昔明治療，可降低CDI復發的可能性[12]。對利福昔明用于CDI初治及其療效評價仍需更多的臨床研究予以證實。

近年來，腸道菌群與人類疾病的關系備受關注，腸道微生態藥物已經成為研究與發展的重要內容。腸道微生態藥物，包括腸道菌群/活體生物藥物和小分子微生態調節劑，在維持、重建及恢復腸道微環境平衡，治療相關疾病中具有重要的作用[13]。糞菌移植是將人類健康糞便中的功能菌落移植到患者腸道內，以重建腸道菌群，恢復腸道微生態，達到治療腸內及腸外疾病的目的[14]。一項關于糞菌移植治療復雜性CDI有效性評價的隨機臨床研究數據顯示[15]，有22例患者接受經結腸鏡異體糞菌移植，其中20例(90.9%)獲得臨床治愈，有24例接受自體糞菌移植僅有15例(62.5%)獲得臨床治愈(P=0.042)，接受自體糞菌移植的患者中有9例出現了復發性CDI，上述9例患者在接受了異體糞菌移植后均無CDI的復發。由此可見，糞菌移植在治療CDI中具有較高的有效性。本病例中，患者在經過甲硝唑及利福昔明治療失敗后，接受了糞菌移植治療，且治療后第2天即出現臨床癥狀的緩解，也證實了糞菌移植在治療難治性CDI中具有較好的療效。

綜上所述，本例患者是CDI發病的高危人群，在較長時間應用抗生素后出現水樣腹瀉應考慮CDI，應盡早完善相關實驗室檢查明確診斷。糞菌移植已被國內外多部指南推薦用于復發性難治性CDI的治療，且療效較好，值得廣泛應用。但關于糞菌移植在CDI一線治療中的應用，以及移植途徑、移植方式對療效的影響，仍值得進一步探討。