應激性高血糖與腦出血相關性的研究進展 *

張坤源，廖長品，2 綜述，李廷陽 審校

(1．右江民族醫學院研究生學院，廣西百色 533000;2．百色市人民醫院神經外科，廣西百色 533000)

腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是神經外科常見急危重癥，是一種致死率及致殘率均極高的疾病，全世界每年有超過數百萬人死于高血壓腦出血[1]。《中國腦卒中防治報告2018》顯示，最近30年，我國腦卒中發病率持續增加，2016年我國缺血性腦卒中發病率為276.75/10萬，出血性腦卒中發病率為126.34/10萬[2]。ICH后伴發應激性高血糖不少見，繼而出現的代謝、酸堿、電解質失衡給臨床帶來不小挑戰，近年來受到越來越多的關注。

1 應激性高血糖概述

應激性高血糖指在嚴重創傷(包括創傷、大面積燒傷等)、重癥感染、心腦血管意外等重癥患者應激狀態下血糖升高，且通常指既往無糖尿病[3]，目前尚無應激性高血糖統一診斷標準，美國糖尿病協會(ADA)將其定為住院患者隨機血糖平均大于140 mg/dL[4]，通常認為同時滿足以下條件即可診斷應激性高血糖：(1)入院測量血糖2次以上，至少有1次大于或等于6.9 mmol/L(空腹血糖)或大于或等于11.1 mmol/L(隨機血糖)；(2)糖化血紅蛋白(HbA1c)處于正常范圍內[5]。

2 ICH后應激性高血糖病理生理學改變

2.1 免疫炎性反應

白細胞介素等炎性因子在ICH急性應激反應中過度表達，使ICH預后不良，而上述炎性因子的表達與ICH后缺血半暗帶中壞死組織增加，體液、代謝等機制激活相關[6]，胰島素調節紊亂是否參與其中及其具體發揮作用途徑尚有待研究。有研究發現ICH后機體內巨噬細胞移動抑制因子(MIF)明顯表達，從而促進巨噬細胞遷徙、加速血管粥樣硬化[7]。新型炎性標志物中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)與腫瘤等多種疾病相關，已有不少研究發現ICH后NLR明顯升高，并與ICH預后不良有關[8]，另有研究發現予以miRNA反向序列處理ICH模型后，其血腫周圍中性粒細胞及其他細胞炎性因子減少[9]，當發生應激性高血糖時上述指標如何變化及其影響尚有待研究。

2.2 胰島素抵抗

ICH后血腫及周圍水腫帶占位效應的影響可能增加體內糖皮質激素、生長激素等水平，糖皮質激素可導致胰島素抵抗[10]，生長激素對胰島素產生拮抗作用，降低外周組織對葡萄糖的利用率，升高血糖，而高血糖亦進一步加重無氧酵解，使腦組織乳酸等酸性物質增多加重水腫，再次刺激下丘腦，而形成惡性循環。

2.3 血管內皮損傷

高血糖可導致血管內皮受損，增加血管通透性，進一步加重腦水腫和腦損傷，血管內皮細胞作為人體血管壁的第一道屏障將受到嚴重影響，同時，可通過過度激活RAAS系統、改變類花生四烯酸物質代謝等方式產生調節血管舒張與收縮功能的作用，使ICH后出現應激性高血糖并對ICH后產生嚴重不良影響[11]。

2.4 激素分泌失調

研究發現ICH后血腫周圍神經細胞中調節胰島素樣生長因子(IGF)的胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)-6升高，在ICH后72 h急性期內，胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)在體內表達明顯降低，而IGF-1R表達降低與ICH后血腦屏障破壞和腦水腫顯著相關[12]。ROSENTHAL等[10]研究發現腦卒中后造成的顱內血腫本身及由此造成的腦組織水腫可導致下丘腦受刺激，增加促腎上腺皮質激素的分泌，從而刺激腎上腺異常分泌腎上腺皮質激素，其中糖皮質激素一方面促進體內蛋白質的分解，同時糖異生的關鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶合成增加，導致糖異生增加；另一方面可通過抑制丙酮酸氧化脫羧而抑制葡萄糖在肌肉等肝外組織中的攝取利用；糖皮質激素還對腎上腺、去甲腎上腺素等脂肪動員激素有允許作用，使脂肪動員過程加速進行，而由此產生高脂肪酸血癥間接抑制葡萄糖分解代謝途徑。另外，腎上腺激素、多巴胺等兒茶酚胺類激素增加導致體內甲狀腺激素濃度及其活性明顯降低，而甲狀腺激素在通過腦源性神經營養因子，激活胞外信號調節激酶途徑和環境腺苷反應元件結合蛋白通路，發揮神經損傷保護作用將減弱[13]。以上各因素互為因果，相互影響，最終形成惡性循環促進血糖升高。

2.5 氧化應激

氧化應激作為高血清葡萄糖毒性多途徑的共同損傷途徑，且與其他如內質網、炎癥和線粒體應激等細胞應激之間互相作用亦成為其毒性的重要機制[11]。ICH后白細胞介素等炎性因子的激活，將促進氧自由基的釋放，增加脂質的過氧化過程，增加抗氧化劑SOD，加重內皮細胞、神經元等細胞氧化損傷，研究表明骨橋蛋白(OPN)在ICH后的氧化損傷、炎性反應等過程占有重要地位[14]，而其與血糖之間更進一步的關系仍有待研究。

3 應激性高血糖對ICH預后的影響

MCALLISTER等[15]完成的一項蘇格蘭回顧性隊列研究發現，住院期間高血糖與心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病和中風等疾病的不良后果相關，其發生可能與住院期間藥物使用有關，同時也可能與應激性高血糖有關，其中反饋調節激素如胰高血糖素、皮質醇、兒茶酚胺、生長激素等可促進肝糖原異生而出現高血糖。其具體機制及是否同樣在ICH后應激性高血糖不良預后產生作用尚有待進一步實驗研究。ZHENG等[16]的一項meta分析結果發現，血糖水平升高與功能不良預后存在顯著相關性，但ICH預后不良與是否具有糖尿病病史、多個時間點及不同血糖水平之間的關系仍有待進一步調查研究，需要更大樣本、更多時間點和更長隨訪時間的研究明確。目前研究發現應激性高血糖主要通過以下方式導致ICH預后不良。

3.1 增加神經系統毒性損傷

ICH后應激性高血糖將加劇機體氧化應激反應，激活巨噬細胞、釋放白細胞介素等[11]，通過啟動細胞凋亡程序等途徑促進神經細胞破壞[17]，無論膠質細胞還是神經元受損，均將影響中樞神經的信息整合、傳導及營養支持功能，直接使其高級神經功能缺損加重。

3.2 增加并發癥風險

ROSENTHAL等[10]大樣本病例研究發現，ICH后血糖升高可能使其并發癥及病死率呈現增高趨勢，ICH急性期出現應激性高血糖是影響其預后的不利因素，ICH預后不良與出血量、出血位置、肺部及尿路感染、發生應激性潰瘍等都存在關系，ICH后中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細等變化，是否受血糖影響而進一步減弱清除及抵抗病原體的作用從而增加感染風險；另一方面，肺部及尿路感染也同時受ICH后癱瘓、臥床、尿管留置等危險因素影響，將上述危險因素校正，進一步明確應激性高血糖在感染中的作用將有助于臨床對ICH后感染的防控。應激性潰瘍發生的增加與應激狀態下消化道菌群失調、炎性介質的釋放程度及黏膜屏障功能改變的關系如何，仍有待更嚴謹的實驗和統計分析判斷。此外，近年有研究表明，機體在應激狀態下，腸道菌群可能移位從而導致感染[18]、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征發作[19]等風險增加，應激性高血糖是否促進這一過程及其詳細機制尚需研究證實。

3.3 加重占位效應

來自天壇醫院等多個研究發現，空腹血糖升高的ICH患者90 d內死亡風險更高，病后可能出現更大的血腫[20]。ICH后應激性高血糖導致機體IGF-1R低表達使其血腫周圍水腫增加[12]，也從另一方面增加了占位效應。另有研究發現ICH后胰島素等激素分泌紊亂可能導致低鎂血癥，而鎂離子在凝血因子的激活過程及血小板活性中具有重要作用，由此推測ICH后血腫增大伴隨的凝血功能異常可能與低鎂血癥相關[21]，QURESHI等[22]進行的前瞻性研究顯示降低血糖能使ICH后早期血腫進展風險及患病后1個月病死率降低，亦從另一方面得到證實。高血糖作為急性腦卒中的危險因素，張斌等[23]通過回顧分析行微創血腫清除術的ICH患者病歷資料發現，基線高血糖是ICH患者微創血腫清除術后早期死亡的獨立危險因素。其機制可能與高血糖使血腫清除減弱，增加血腫清除術后感染、再出血等相關并發癥有關，且血糖易受進食、輸液及既往糖尿病病史等影響，上述研究未能動態隨訪入院后血糖水平，而高血糖對于開顱血腫清除術后患者的影響相關報道較少，有待進一步研究。ICH后血糖升高引起的血管內皮細胞損傷，繼而出現的細胞通透性增加、促-抗凝失衡、動脈硬化加劇，也可能進一步加重腦水腫、腦缺血、腦血流失穩，上述改變引起的占位效應也可能進一步增加病灶周圍血管受到機械剪切力而形成惡性循環。

3.4 促進ICH后梗死性轉化

有研究發現，蛛網膜下腔出血(SAH)后腦梗死與血清葡萄糖和血清鉀比率顯著相關，高血糖參與SAH后腦血管痙攣加重[24]，腦實質出血后應激性高血糖中是否亦存在上述機制有待進一步研究。有報道缺血性卒中患者血液中miRNA-223增加，而此miRNA等與胰島素、血糖、神經元凋亡、氧化應激、血腦屏障破壞等存在相關性[25]。XU等[26]發現，腦缺血灶在ICH患者中普遍存在，且與3個月后不良后果相關。而BAIRD等[27]研究表明，高血糖使這一后果顯著加劇，高血糖是梗死灶擴大的獨立危險因素，且與功能不良相關，高血糖所引起的氧化應激、促進凋亡、血腦屏障破壞等在梗死性轉化中的具體作用尚有待研究。

4 應激性高血糖的治療

ICH后應激性高血糖通過各種途徑導致ICH預后不良，因此良好的血糖控制水平可使ICH預后改善而減輕社會相關疾病負擔。目前國內外對于應激性高血糖的血糖管理尚無統一標準，有研究顯示在多數外科急重癥患者中予以胰島素強化控制血糖在4～6 mmol/L能改善預后，而卒中患者的理想血糖水平為7～12 mmol/L，能明顯降低低血糖等不良事件[28]。非藥物干預和藥物干預各有其重點及適應證，且上述研究更多的是針對糖尿病患者，對于ICH后應激性高血糖的研究較少，應針對高血糖通過不同途徑產生的炎性反應、氧化應激、促進凋亡等不利影響而選擇綜合性、個體化精準治療。

4.1 加強血糖監控

血糖水平作為應激性高血糖的重要診斷依據，加強ICH患者住院期間血糖監測，對于及時了解ICH后是否出現應激性高血糖及動態了解降糖方案的治療效果尤為重要，予以血糖動態監測，可明顯減少酮癥酸中毒、高滲高糖狀態、低血糖等并發癥的發生。實時動態連續血糖監測不乏為更理想的血糖監測方式，但目前其面臨的安裝、護理等技術問題及患者經濟承受能力等挑戰仍不可小視[29]。近來有研究采用電化學法、光化學法等無創血糖測量方式，其無創、檢測快速等優勢極具應用前景，但易受干擾、個體差異大、成本高等影響使其廣泛應用受到限制[30]。多頻次采集指尖毛細血管血測定血糖因快捷方便，目前仍被多數單位采用，但對其檢測間隔時間尚未形成統一意見。據中國《圍術期血糖管理專家共識》(2016版)意見，禁食患者應4～6 h監測1次血糖[31]，而ICH患者未接受手術者可予以胃管鼻飼等腸內營養，腸外營養并非必須，因此針對不同病因、病情的血糖監測規范仍有待完善。

4.2 健康教育和醫學營養治療

健康教育與醫學營養治療作為最符合人體生理的血糖控制方式，應該在高血糖治療進程中貫穿始終。對患者及家屬予以健康教育，使其了解疾病相關常識，認識治療的重要性，減輕心理負擔，讓醫患以良好的合作關系共同對抗疾病。腸內營養作為生理營養方式，對于減少胰島素抵抗、保持血糖穩定等方面具有重要影響。XIA等[32]對大鼠的實驗發現，在應激狀態下，予以腸內補充氨基酸后血清IGF-1升高，能更好地維持血糖穩定，減少胰島素抵抗，其具體機制是否有消化道防御參與、研發針對糖代謝異常的專用腸內營養制劑仍有待進一步探究。

4.3 口服降糖藥物控制

口服類降糖藥物主要適用于ICH后非手術治療期間能予以腸內營養者。臨床上目前常用的口服類降糖藥包括雙胍類、磺脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、非磺脲類促胰島素分泌劑、二肽基肽酶-4抑制劑、其他口服降糖藥7類。

QI等[33]通過SD大鼠ICH模型研究表明二甲雙胍可降低氧化應激，下調凋亡因子和促炎性因子的水平，并可保留紋狀體，從而保護大鼠神經功能，而使用二甲雙胍有誘發乳酸酸中毒的風險。

磺脲類主要機制是刺激胰島β細胞分泌胰島素，有研究證明磺脲類降糖藥可通過改善被破壞的血腦屏障功能、抗氧化應激和凋亡等明顯改善預后[34]。而WILKINSON等[35]在膠原酶ICH模型中的研究卻發現使用磺脲類藥物并未改善72 h血腦屏障和28 d的病變體積，對預后無明顯影響，但是否通過降低血糖而影響預后需進一步研究。

以阿卡波糖為代表的葡萄糖苷酶抑制劑主要通過延緩消化道多糖的吸收來降低空腹和餐后血糖。劉偉[36]研究發現，予阿卡波糖治療ICH后高血糖可明顯降低餐后2 h血糖，并能顯著改善此類患者脂代謝紊亂從而影響預后。但因其存在明顯腹脹、腹瀉等不良反應使其在急危重癥患者中應用受限。

羅格列酮等噻唑烷二酮類降糖藥可能通過PPARγ途徑增加PPARγ和CD36的機制影響糖脂類代謝，從而改善ICH預后[37]，目前相關研究較少，其具體機制及效果仍有待更多中心基礎和臨床研究。目前非磺脲類促胰島素分泌劑在ICH患者中的研究和應用甚少，此類藥物主要通過CYP2C9代謝，針對磺脲類藥物無反應的治療，而若缺乏上述代謝途徑則可能導致相應個體明顯低血糖[38]，用藥前的藥物代謝相關基因檢測或許能有效避免這類情況。

二肽基肽酶-4抑制劑的降糖作用主要通過阻止內源性活性胰升糖素樣肽1(GPL-1)的降解而完成，但因有頭痛、血管神經水腫、心力衰竭等不良反應在合并心腦血管疾病的患者中應用受限[39]。二肽基肽酶-4抑制劑作為新型口服降糖藥，有研究發現能改善心肌重塑、減少缺血再灌注損傷及氧化應激反應[40]。是否在ICH后應用此類藥物也能收獲此益處，或通過改良此類藥物減少不良反應有待研究。

其他口服類降糖藥物如鈉-葡萄糖協同轉運子2(SGLT2)，主要使尿糖增加以減少血糖，有利于控制血壓和血尿酸，在心血管疾病中的使用具有優勢[41]，其在具體血管性疾病中發揮具體機制及影響有待研究。

4.4 注射藥物治療

以胰島素為主的注射類降糖藥物因其劑量控制精確、模擬生理狀態，且根據在體內半衰期時間而分類的長、中、短、超短效制劑，而在臨床中普遍應用，在ICH等應激反應狀態下更具優勢。目前其應用方案主要有3種：基礎胰島素注射、多次胰島素注射和胰島素泵注射。ICH后發生應激性高血糖予以同一降糖方案或不同降糖方案是否出現不同血糖控制效果，以及是否會影響ICH患者預后仍有待進一步研究探索。有研究表明予以胰島素優化治療(將腦外傷后應激性高血糖控制在4.1～6.1 mmol/L的水平)能抑制應激性高血糖所致的炎性反應等而改善預后[42]。

除胰島素外目前還有針對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體的降糖藥物如Dulaglutides等主要機制為激動GLP-1受體抑制胰高血糖素等分泌，以達到穩定血糖的目的，此外還有心血管保護作用而有益于心腦血管疾病[43]。

4.5 其他治療

有研究證明予以ICH合并糖尿病患者重復高壓氧治療能明顯改善胰島素敏感性，從而改善其預后[44]，但針對既往無糖尿病病史患者是否有效及是否增加誘發嚴重低血糖的風險尚需更大樣本研究。

5 小 結

ICH后應激性高血糖的發生不少見，ICH后血糖水平與其預后密切相關，ICH后機體出現糖代謝紊亂及由此帶來一系列相關物質代謝紊亂，嚴重影響ICH患者住院期間救治方案。因此，應進一步探究應激性高血糖產生機制及對ICH的影響，針對ICH后發生的一系列病理生理改變尋找治療靶點，為ICH患者提供精準化、個體化治療。