高尿酸血癥對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)影響的研究進(jìn)展 *

羅 慧綜述，劉 健△，黨萬太 審校

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.超聲科；2.風(fēng)濕免疫科，成都 610000)

尿酸已經(jīng)被證明是內(nèi)皮功能障礙的病因，與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。腎臟阻力指數(shù)是反映腎臟微循環(huán)的血流狀態(tài)的良好指標(biāo)，同時(shí)也是全身血管變化的標(biāo)志。目前已有多項(xiàng)研究表明尿酸通過多種機(jī)制影響血流動(dòng)力學(xué)。本文探討尿酸及其生理功能、尿酸影響血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制，以及高尿酸血癥對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 尿酸和高尿酸血癥

尿酸是靈長類動(dòng)物體內(nèi)嘌呤核苷代謝的最終產(chǎn)物，作為一種多性分子，尿酸具有重要的生理功能，同時(shí)與多種疾病的形成有關(guān)。血尿酸水平主要由肝臟代謝及腎臟和腸道排泄控制。有60%～70%的尿酸鹽在腎臟中通過腎小管分泌并由腎小球?yàn)V過排出，在近端腎小管細(xì)胞的頂膜和基底外側(cè)膜中表達(dá)的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT1、GLUT9、BCRP等)介導(dǎo)尿酸鹽的吸收和排出[1]。剩下的30%～40%的尿酸鹽通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(BCRP和GLUT9等)排入腸腔，經(jīng)腸道排泄[1-2]。

生理狀態(tài)下的尿酸是一種有效的抗氧化劑，可清除單態(tài)氧和自由基，防止超氧化物歧化酶(SOD)降解。但是高濃度的尿酸則具有促氧化作用，可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌增殖等，從而導(dǎo)致高血壓、腎結(jié)石、痛風(fēng)、心血管疾病等一系列病變。國內(nèi)研究報(bào)道了男性正常血尿酸水平為150～380 μmol/L，絕經(jīng)前女性正常血尿酸為100～300 μmol/L，絕經(jīng)后女性血尿酸與正常男性水平相近[3]。尿酸在水中的溶解度較低，一旦尿酸在體內(nèi)的水平大于其溶解度時(shí)，便會(huì)析出單鈉尿酸鹽。值得注意的是，對(duì)于高尿酸血癥的定義，在已發(fā)表的研究中差異很大[4]。美國的一項(xiàng)流行病學(xué)研究，對(duì)高尿酸血癥患病率的估計(jì)使用了閾值高于7 mg/dL，而在類似的研究中，將高尿酸血癥高定義為高于6.0 mg/dL[5]。2013年，國內(nèi)專家共同制定了高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性大于420 mmol/L(7 mg/dL)，女性大于360 mmol/L(6 mg/dL)[6]。

除了獲得性高尿酸血癥外，近年來還有學(xué)者使用現(xiàn)代遺傳分析方法發(fā)現(xiàn)了許多基因和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這些基因和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的突變導(dǎo)致了高尿酸血癥[7-8]。這些基因或基因產(chǎn)物形成了一套復(fù)雜的管狀尿酸分泌和吸收規(guī)則，但具體機(jī)制尚不完全清楚。高尿酸血癥可以通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白突變導(dǎo)致根尖分泌減少或根尖基礎(chǔ)吸收增加來解釋，這些尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和高尿酸血癥候選基因的突變可導(dǎo)致兒童期高尿酸血癥[9]。

2 尿酸影響血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制

目前已有多項(xiàng)研究表明，有多種機(jī)制參與尿酸影響血流動(dòng)力學(xué)的改變。可溶性尿酸通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)堆積，誘發(fā)一系列破壞性途徑。通過分析總結(jié)目前研究報(bào)道，尿酸影響血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)制主要有：內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變、血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖。

2.1 高尿酸誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管腔內(nèi)側(cè)面的連續(xù)單層扁平細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞是一種內(nèi)分泌器官，可以分泌許多在心血管系統(tǒng)中起重要作用的活性物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)按照功能可以分為血管舒張因子、血管收縮因子和其他血管活性因子。例如一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、血管緊張素、抗凝血酶Ⅲ和纖溶酶原激活劑等[10]。這些物質(zhì)參與血管、血液循環(huán)的調(diào)節(jié)。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞也可以通過膜感受器感受血流信號(hào)的變化，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力。

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是指一氧化氮、內(nèi)皮源性舒張和收縮因子等代謝改變，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管舒張刺激敏感性降低或無效，而對(duì)血管收縮刺激敏感性增加[11]。內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)的作用極其重要，內(nèi)皮功能障礙在血流動(dòng)力學(xué)的改變中起重要作用。

目前認(rèn)為，尿酸是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要病因之一，其特征在于內(nèi)皮生成的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)減少，特別是內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)減少。國外學(xué)者首次在高尿酸血癥大鼠血清中檢測(cè)到了NO水平下降，并可以通過降低尿酸水平來逆轉(zhuǎn)，為觀察尿酸可能誘發(fā)血管疾病的致病機(jī)制提供了一定見解[12]。PAPE?KOV等[13]通過測(cè)試尿酸對(duì)內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度的影響，發(fā)現(xiàn)尿酸通過多種機(jī)制降低NO的生物利用度。在國內(nèi)學(xué)者[14]的研究中發(fā)現(xiàn)，高濃度的尿酸會(huì)增加線粒體中的鈣濃度([Ca2+]mito)、總細(xì)胞內(nèi)超氧陰離子(ROS)、H2O2和線粒體ROS的水平。當(dāng)線粒體鈣通道NCXmito和MCU分別被CGP-37157和Ru360阻斷時(shí)，尿酸誘導(dǎo) [Ca2+]mito、ROS增加的能力降低。HONG等[14]得出結(jié)論：高濃度尿酸可以通過觸發(fā)線粒體鈣超載增加ROS，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙。

2.2 高尿酸誘導(dǎo)炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激

尿酸是內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素，而從內(nèi)皮功能障礙到發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)的改變又是一個(gè)復(fù)雜的過程，炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激在其中扮演不可或缺的角色。細(xì)胞內(nèi)尿酸鹽沉積首先會(huì)通過刺激NADPH氧化酶來增加氧化應(yīng)激[15]。學(xué)者YU等[16]通過實(shí)時(shí)PCR評(píng)估血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ受體的mRNA表達(dá)，并在尿酸刺激的人臍血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)中測(cè)量血管緊張素Ⅱ的水平，發(fā)現(xiàn)尿酸通過激活人血管內(nèi)皮細(xì)胞中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮功能異常。KOMORI等[17]使用HUVEC作為研究模型，研究結(jié)果表明，在高尿酸血癥中，尿酸通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面BCRP/ABCG2表達(dá)，導(dǎo)致ROS生成并誘發(fā)氧化應(yīng)激。在CAI等[18]的研究中，將HUVEC與高濃度的尿酸共同孵育，檢測(cè)HMGB1等炎性細(xì)胞因子的水平。發(fā)現(xiàn)高濃度的尿酸通過刺激HMGB1/RAGE信號(hào)通路增加炎癥細(xì)胞因子的水平。

2.3 高尿酸誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變

KANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，尿酸誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC從典型的鵝卵石形狀到細(xì)長紡錘形細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)的變化，細(xì)胞與細(xì)胞的接觸喪失，在高尿酸血癥的動(dòng)物模型中，管周毛細(xì)血管PTC中內(nèi)皮染色減少，PTC 中的一些內(nèi)皮細(xì)胞顯示出α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的重新染色，而α-SMA 是間充質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，說明尿酸誘導(dǎo)管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。

2.4 高尿酸促進(jìn)血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖

在早期的研究中，國外學(xué)者通過使用腎臟微穿刺技術(shù)，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥引起腎血管收縮[20]。在許多實(shí)驗(yàn)研究中也報(bào)道了，尿酸通過刺激Ang Ⅱ表達(dá)，促進(jìn)血管收縮[16]；尿酸通過增加COX-2等，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖[21-22]。在近期的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，報(bào)道了尿酸以時(shí)間和濃度依賴性方式刺激p38MAPK、p44/42MAPK和血小板衍生生長受體β磷酸化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。與AngⅡ相比，尿酸對(duì)p38MAPK的刺激作用更強(qiáng)[23]。

3 尿酸對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響

高尿酸血癥與腎臟疾病之間的聯(lián)系，最早見于19世紀(jì)，有學(xué)者在痛風(fēng)患者的腎中發(fā)現(xiàn)了腎小管和小動(dòng)脈的破壞[15]。高尿酸血癥與CKD密切相關(guān)，但其中的機(jī)制尚不明確。腎小球前小動(dòng)脈的損傷導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變可能是導(dǎo)致腎臟損傷的危險(xiǎn)因素之一。目前關(guān)于尿酸引起腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變的研究，按實(shí)驗(yàn)類型可以分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，其中在臨床試驗(yàn)中，按照檢測(cè)手段的不同可以分為間接測(cè)量和直接測(cè)量。

3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?/h3>

要確定高尿酸血癥與疾病之間的因果關(guān)系，首先需要建立一種原發(fā)性高尿酸血癥模型。由于人與嚙齒動(dòng)物之間尿酸的代謝不同。在人體內(nèi)，尿酸是嘌呤降解途徑的最后產(chǎn)物，而在嚙齒動(dòng)物中，尿酸在尿酸酶的作用下降解為5-羥基異羥尿酸，再降解為尿囊素。因此，需要使用阻斷劑阻斷尿酸在動(dòng)物模型體內(nèi)的降解。在早期報(bào)道的文獻(xiàn)中，經(jīng)過不斷探索已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了理想動(dòng)物模型的建立[24]。

3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

在MAZAALI等[24]的實(shí)驗(yàn)中，觀察到輕度高尿酸血癥大鼠的腎血管損傷重于正常大鼠。SANCHEZ-LOZADA等[15]通過使用腎臟微穿刺技術(shù)，證實(shí)高尿酸血癥可以導(dǎo)致腎血管收縮，使腎血管傳入和傳出阻力顯著增加。進(jìn)一步闡明了高尿酸血癥與腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系。在該研究中，高尿酸血癥引起傳入性動(dòng)脈病變，其特征是中膜增厚和小動(dòng)脈面積增加，并且這種改變與全身性高血壓無關(guān)。此外，SANCHEZ-LOZADA等[20]還在切除5/6腎的高尿酸血癥大鼠模型中研究了腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變,該模型的特點(diǎn)是全身性高血壓、腎灌注和濾過增加。由于失去了傳入小動(dòng)脈的調(diào)節(jié)能力,在這種情況下，腎小球?yàn)V過率下降了40%，傳入動(dòng)脈的阻力也顯著增加。腎小球前血管收縮強(qiáng)烈，加速了對(duì)腎臟的損害。

高尿酸血癥會(huì)誘發(fā)腎小球前血管的小動(dòng)脈病變，導(dǎo)致傳入小動(dòng)脈增厚，并伴有腎皮質(zhì)血管收縮，從而損害傳入小動(dòng)脈的自身調(diào)節(jié)反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球性高血壓。血管壁增厚引起的管腔閉塞會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腎灌注不足，產(chǎn)生的局部缺血是一種有效的刺激，可引起腎小管間質(zhì)炎癥和纖維化及動(dòng)脈高壓。這些研究提供了高尿酸血癥介導(dǎo)高血壓和腎臟疾病的潛在機(jī)制。

3.3 間接法測(cè)量腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)

腎臟位于腹腔腹膜后，腎動(dòng)脈走形相對(duì)細(xì)小，不易直接測(cè)量，UEDONO等[25]通過測(cè)量受試者的對(duì)氨基馬尿酸鹽(CPAH)和菊粉(Cin)來評(píng)估人血清尿酸和腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的關(guān)系。試驗(yàn)通過對(duì)58例受試者的CPAH和Cin的測(cè)量，將結(jié)果帶入Gomez公式進(jìn)行計(jì)算，得到腎和腎小球的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。得出的結(jié)論是，在Cin>60 mL/min/1.73 m2的受試者中，較高的血尿酸水平與傳入小動(dòng)脈(Ra)的血管阻力顯著相關(guān)，調(diào)整多個(gè)混雜因素后，血清尿酸水平仍與傳入小動(dòng)脈顯著且獨(dú)立相關(guān)。SANCHEZ-LOZADA等進(jìn)行的微穿刺研究證明，在高尿酸血癥動(dòng)物模型中，小動(dòng)脈內(nèi)側(cè)增厚與腎小球毛細(xì)血管壓力有關(guān)。也有研究表明，腎小動(dòng)脈透明質(zhì)酸的存在可能是壞腎小球血流動(dòng)力學(xué)自動(dòng)調(diào)節(jié)的潛在標(biāo)志[26]。在此理論基礎(chǔ)上，日本學(xué)者KOHAGURA等[27]對(duì)207例CKD患者進(jìn)行了腎臟活檢，將腎小球前血管的小動(dòng)脈透明質(zhì)酸和壁厚進(jìn)行半定量評(píng)估。最終得出的結(jié)論是：尿酸水平與腎小動(dòng)脈透明質(zhì)酸指數(shù)和壁增厚指數(shù)之間具有相關(guān)性；較高的尿酸和相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)不受年齡、高血壓和糖尿病狀況的影響。

3.4 直接法測(cè)量腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)

隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，利用超聲設(shè)備對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、直接測(cè)量得以應(yīng)用。腎抵抗指數(shù)(RRI)在很大程度上被認(rèn)為是研究生理和病理?xiàng)l件下腎臟微循環(huán)狀態(tài)的良好工具，既往有研究嘗試驗(yàn)證 RRI可以作為鑒定純粹的腎器官損傷或?qū)δI實(shí)質(zhì)的特定區(qū)域(腎小球，腎小球膜或腎小管間質(zhì))的損傷非侵入性超聲指標(biāo)，目前更多的研究認(rèn)為RRI是腎內(nèi)和腎外因素共同作用的結(jié)果，是動(dòng)脈與全身血流動(dòng)力學(xué)之間復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果[28-29]。

CALABIA等[30]和GERACI等[31]無創(chuàng)性地通過多普勒超聲檢查測(cè)量RRI，來評(píng)估高尿酸血癥與腎臟血流動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系。其中CALABIA等對(duì)雙腎葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈的血流阻力指數(shù)進(jìn)行測(cè)量，取3次測(cè)量結(jié)果的平均值進(jìn)行分析；GERACI等通過對(duì)雙腎上、中、下份葉間動(dòng)脈的6個(gè)測(cè)量值的平均值進(jìn)行分析。得出的結(jié)論分別是：腎內(nèi)抵抗指數(shù)(RRI)與內(nèi)皮功能障礙呈顯著正相關(guān)；高尿酸血癥與腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。

4 小 結(jié)

RRI在評(píng)估全身各種疾病中具有重要作用，例如RRI是腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32-33]、糖尿病腎病進(jìn)展的指標(biāo)[34-35]、心力衰竭及心臟瓣膜病預(yù)后的有效指標(biāo)[36-37]。RRI也是全身血管變化的標(biāo)志，RRI升高可被認(rèn)為是腎臟以外的廣義動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷的標(biāo)志[38]。通過測(cè)量RRI可以幫助評(píng)估多種臨床疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，探討尿酸對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響具有廣泛且深遠(yuǎn)的臨床意義。目前，關(guān)于尿酸對(duì)細(xì)胞的損害機(jī)制，國內(nèi)外學(xué)者提出了許多不同的理論，但關(guān)于尿酸對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)之間的獨(dú)立關(guān)系的研究相對(duì)較少，希望本文可以為高尿酸血癥對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)影響的研究提供一定的思路，以支持其在臨床管理中的廣泛應(yīng)用。