腦苷肌肽聯合甲氯芬酯治療急性腦出血的療效及對血清MMP-2/9、TSP-1/2、神經相關因子的影響

馬雪 周世輝

錦州醫科大學附屬第一醫院（遼寧錦州121000）

急性腦出血（acute cerebral hemorrhage，ACH）是臨床常見腦血管疾病，具有發病急驟、病情進展迅速等特點，據統計，其發病率占所有急性腦血管病的20%～30%，且死亡風險較高，需給予重視［1-2］。多項研究［3-4］證實，ACH 發病與全身性血管病變密切相關，僅采取利尿、降低顱內壓等常規治療雖于短時間內可取得良好療效，但遠期預后較差。故應在常規治療基礎上給予更可靠治療方案，以改善預后。鹽酸甲氯芬酯屬于腦細胞保護劑，可直接作用于患者大腦皮質，加快腦細胞功能活化，促進神經功能恢復［5］。腦苷肌肽屬于促神經功能修復的新型藥物，在腦血管疾病中應用廣泛［6］。但關于兩者聯合在ACH 中的應用價值仍缺乏循證依據。基于此，本研究初次嘗試將腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用治療ACH，結果顯示，觀察組不僅治療總有效率顯著提高，還可抑制炎性因子表達，可見腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用療效顯著，降低炎癥反應程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年11月至2020年2月我院123例ACH患者，依據隨機數字表法分為3組，各組41 例。3 組年齡、性別、出血部位、出血量、發病原因比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會審批通過。

表1 3 組一般資料Tab.1 General information of 3 groups 例（%）

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準均經頭顱CT 或MRI 檢查證實為ACH，且符合《中國腦出血診治指南（2014）》中ACH 相關診斷標準［7］，對患者進行全面評估，包括病史、一般檢查、神經系統檢查和有關實驗室檢查，特別是血常規、凝血功能和影像學檢查；患者及家屬均知情，簽訂知情承諾書。

1.2.2 排除標準伴有顱內血管畸形者；心肝腎等重要臟器嚴重功能異常者；對本研究相關藥物過敏或存在禁忌者；存在急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者；既往有腦卒中、腦外傷史者；合并惡性腫瘤者；伴有腦疝者；瀕臨死亡者。

1.3 方法3 組均給予營養支持、降低顱內壓、控制血壓、利尿、調節酸堿及水電解質平衡、腦保護劑及吸氧等常規治療。

1.3.1 對照A 組予以腦苷肌肽（吉林振澳制藥有限公司，國藥準字H22025066，規格：10 mL），20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1 次/d。

1.3.2 對照B 組予以甲氯芬酯（南京圣和藥業股份有限公司，國藥準字H20054399，規格：0.25 g），250 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d。

1.3.3 觀察組予以腦苷肌肽與甲氯芬酯聯合治療，腦苷肌肽治療方法同對照A 組，甲氯芬酯治療方法同對照B 組。3 組均持續治療2 周。

1.4 檢測方法于兩組治療前和治療1、2 周后采集空腹靜脈血4 mL，離心處理，2 500 r/min，15 min，取上清液，保存于-70 ℃恒溫冰箱內，待檢。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、血小板反應蛋白1（thrombospondin 1，TSP-1）、血小板反應蛋白2（thrombospondin 2，TSP-2）、腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平，試劑盒購自法國梅里埃公司，所有操作符合規范。

1.5 臨床病情程度評定患者在入院時使用NIHSS量表對每位患者神經功能缺損情況進行評價，分數越高表示神經功能缺損越嚴重，NIHSS≤14 分為輕中度缺損，NIHSS≥15 分為重度缺損。

1.6 觀察指標（1）臨床療效。（2）3 組治療前和治療1、2周后絕對、相對腦水腫體積，行頭顱MRI 檢查，絕對腦水腫體積=腦水腫外緣體積-腦血腫體積；相對體積=腦水腫外緣體積/腦血腫體積。（3）3 組治療前和治療1、2 周后血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平。（4）3 組治療 前 和 治療1、2 周 后 血 清BDNF、NSE、NGF、GFAP 水平。（5）治療后隨訪4周，比較3 組治療前和治療后2、4 周NIHSS 評分、改良Rankin 量表（mRS）評分，其中NIHSS 評分總分0～42 分，分值越低，提示神經功能恢復越好；mRS 評分：0～6 分，分數越高，預后越差。

1.7 統計學方法采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，計量資料經檢驗符合正態分布，以均數±標準差對數據進行描述，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料用率或構成比進行描述，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較觀察組治療總有效率（95.12%）高于對照A、B 組（75.61%、78.05%），差異有統計學意義（P＜0.05）；對照A、B 組兩組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 3 組臨床療效Fig.1 Clinical efficacy of 3 groups

2.2 三組絕對、相對腦水腫體積比較治療1、2 周后，觀察組絕對、相對腦水腫體積低于對照A、B 組（P＜0.05），見表2。

2.3 三組血清MMP-2/9、TSP-1/2 比較治療1、2周后，觀察組血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平低于對照A、B 組（P＜0.05），見表3。

表2 3 組絕對、相對腦水腫體積對比Tab.2 Comparison of absolute and relative brain edema volume in 3 groups ±s

表2 3 組絕對、相對腦水腫體積對比Tab.2 Comparison of absolute and relative brain edema volume in 3 groups ±s

注：與同組治療前相比，aP ＜0.05；與同時間點觀察組比較，bP ＜0.05；與同時間點對照A 組比較，cP ＜0.05；與同時間點對照B 組比較，dP ＜0.05

絕對腦水腫體積（cm3）治療前治療1 周后治療2 周后相對腦水腫體積治療前治療1 周后治療2 周后觀察組（n=41）17.82±1.65 11.54±0.89a 7.34±0.41a 1.69±0.32 0.72±0.25a 0.49±0.14a對照A 組（n=41）18.10±1.74 12.49±0.84ab 8.36±0.41ab 1.70±0.35 0.98±0.24ab 0.67±0.13ab對照B 組（n=41）17.69±1.64 12.22±0.80ab 8.28±0.45ab 1.65±0.34 0.94±0.27ab 0.65±0.15ab F 值0.640 13.768 73.461 0.253 12.491 20.292 P 值0.529＜0.001＜0.001 0.777＜0.001＜0.001

2.4 三組神經相關因子水平比較治療1、2周后，觀察組BDNF 水平高于對照A、B 組，NSE、NGF、GFAP 水平低于對照A、B 組（P＜0.05），見表4。

2.5 三組NIHSS 評分、mRS 評分比較治療后2、4 周，觀察組NIHSS、mRS 低于對照A、B 組（P＜0.05），見表5。

3 討論

近年來，隨著老齡化加劇，高血壓性腦出血、動脈粥樣硬化性腦出血發病率呈逐年升高趨勢，且流行病學調查顯示，ACH 患者病死率高達40%，防治形勢較為嚴峻［8-9］。研究表明，藥物治療是改善、維持ACH 患者神經功能和生活自理能力的重要方式［10］。故積極探索合理、可靠的藥物治療方案至關重要。

李艷艷等［11］報道顯示，針對ACH 患者在常規治療基礎上給予腦苷肌肽能提高療效，加快神經功能恢復。張立明［12］研究表明，甲氯芬酯用于ACH 患者治療中具有明顯增效作用。在上述研究基礎上，本研究發現，腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用治療ACH 療效顯著。分析原因，腦苷肌肽是一種復方制劑，主要成分為神經節苷脂和多肽，可通過抑制興奮性氨基酸釋放，加快神經元修復，參與神經組織分化、修復及再生［13］。腦苷肌肽還能提高血液載氧能力，清除局部腦組織氧自由基，為神經功能恢復提供有利條件［14］。鹽酸甲氯芬酯屬于人工合成藥物，可清除氧自由基、減少蛋白質交聯，消除對神經細胞的損害，緩解炎癥反應，從而減輕腦出血、腦水腫狀態；且鹽酸甲氯芬酯具有保護腦細胞作用，還可減少血漿內纖維蛋白原含量，促進其降解產物合成，達到改善腦循環，降低血管阻力，促進神經功能恢復的目的［15］。故腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用可從不同途徑、機制強化療效。同時，動物試驗表明，ACH 大鼠伴有神經細胞凋亡現象［16］。NSE 是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶；BDNF 屬于具有神經營養作用的蛋白質，主要分布在中樞神經系統，兩者均可反映神經功能缺損程度［17］。NGF、GFAP 亦是臨床常見神經因子，在反映神經功能改變中具有重要作用［18-19］。本研究表明，單獨應用時，腦苷肌肽對上述神經因子的調節作用優于甲氯芬酯，可能與腦苷肌肽較強的神經修復作用有關。兩者聯用則可顯著改善上述神經因子，且明顯優于兩者單獨應用，提示應將腦苷肌肽聯合甲氯芬酯作為ACH 患者優先選擇治療方案。

表3 3 組血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平對比Tab.3 Comparison of serum MMP-2/9 and TSP-1/2 in three groups ±s

表3 3 組血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平對比Tab.3 Comparison of serum MMP-2/9 and TSP-1/2 in three groups ±s

注：與同組治療前相比，aP ＜0.05；與同時間點觀察組比較，bP ＜0.05；與同時間點對照A 組比較，cP ＜0.05；與同時間點對照B 組比較，dP ＜0.05

MMP-2（μg/mL）治療前治療1 周后治療2 周后MMP-9（μg/mL）治療前治療1 周后治療2 周后TSP-1（ng/mL）治療前治療1 周后治療2 周后TSP-2（ng/mL）治療前治療1 周后治療2 周后觀察組（n=41）73.78±10.52 58.51±9.27acd 48.47±8.36acd 221.49±21.84 138.34±15.63acd 69.29±10.27acd 155.86±9.25 126.94±8.96acd 113.25±8.54acd 146.94±9.82 112.47±8.76acd 98.25±8.12acd對照A 組（n=41）74.52±11.57 69.84±8.12abd 58.41±7.69abd 225.69±24.59 158.36±16.85abd 86.24±12.36abd 157.84±9.63 145.85±9.74abd 126.37±8.96abd 147.82±9.29 126.94±9.83abd 112.69±8.69abd對照B 組（n=41）75.34±10.82 64.12±9.84abc 53.76±8.69abc 224.36±22.16 149.32±13.26abc 78.36±11.26abc 156.84±8.52 137.41±9.12abc 119.69±9.12abc 145.27±9.41 119.85±9.01abc 105.36±8.74abc F 值0.207 15.873 14.874 0.360 17.560 22.983 0.481 42.730 22.394 0.761 59.560 29.436 P 值0.813＜0.001＜0.001 0.698＜0.001＜0.001 0.620＜0.001＜0.001 0.470＜0.001＜0.001

表4 3 組神經相關因子相關因子對比Tab.4 Comparison of nerve related factors among 3 groups ±s

表4 3 組神經相關因子相關因子對比Tab.4 Comparison of nerve related factors among 3 groups ±s

注：與同組治療前相比，aP ＜0.05；與同時間點觀察組比較，bP ＜0.05；與同時間點對照A 組比較，cP ＜0.05；與同時間點對照B 組比較，dP ＜0.05

BDNF（ng/mL）治療前治療1 周后治療2 周后NSE（μg/L）治療前治療1 周后治療2 周后NGF（μg/mL）治療前治療1 周后治療2 周后GFAP（ng/L）治療前治療1 周后治療2 周后觀察組（n=41）1.53±0.32 2.34±0.37acd 3.25±0.38acd 13.25±1.34 9.25±0.80acd 8.12±0.74acd 18.67±6.52 7.42±3.29acd 4.74±0.92acd 1.32±0.17 0.84±0.17acd 0.54±0.15acd對照A 組（n=41）1.47±0.35 2.16±0.40abd 2.94±0.45abd 13.29±1.40 9.76±0.80abd 8.94±0.79abd 19.12±6.37 9.42±3.51abd 6.29±1.25abd 1.35±0.14 0.95±0.14abd 0.78±0.13abd對照B 組（n=41）1.55±0.33 1.94±0.30abc 2.69±0.42abc 13.14±1.28 10.52±0.83abc 9.45±0.78abc 18.94±6.12 12.07±3.69abc 7.16±1.31abc 1.33±0.16 1.05±0.12abc 0.85±0.14abc F 值0.639 12.759 18.498 0.138 25.515 31.110 0.052 18.205 44.806 0.387 21.576 55.107 P 值0.530＜0.001＜0.001 0.872＜0.001＜0.001 0.949＜0.001＜0.001 0.680＜0.001＜0.001

表5 3 組NIHSS、mRS 評分對比Tab.5 Comparison of NIHSS，mRS scores of three groups±s

表5 3 組NIHSS、mRS 評分對比Tab.5 Comparison of NIHSS，mRS scores of three groups±s

注：與同組治療前相比，aP ＜0.05；與同時間點觀察組比較，bP ＜0.05；與同時間點對照A 組比較，cP ＜0.05；與同時間點對照B 組比較，dP ＜0.05

（n=41） 對照A 組（n=41） 對照B 組（n=41）F 值P 值7±2.1414.62±2.0914.57±2.190.1570.855 NIHSS 評分治療前治療后2 周治療后4 周mRS 評分治療前治療后2 周治療后4 周觀察組14.3 7.52±0.83a 4.13±0.76a 4.78±0.12 3.14±0.20a 2.21±0.11a 9.25±0.84ab 6.01±0.74ab 4.75±0.14 3.34±0.21ab 2.54±0.15ab 9.49±0.86ab 6.14±0.82ab 4.74±0.13 3.40±0.24ab 2.59±0.17ab 66.583 86.573 1.047 16.088 85.581＜0.001＜0.001 0.354＜0.001＜0.001

研究［20］證實，ACH發生與進展由多種分子機制共同參與，其中MMPs 與TSP 可能發揮重要作用。MMP-2、MMP-9 可通過降解血管基底膜、遷移中性粒細胞，加重局部腦組織炎癥反應，造成血腦屏障受損，從而引發腦水腫，導致腦出血病情惡化［21］。TSP-1、TSP-2 屬于調節型基質糖蛋白有關家族成員，主要由被激活的內皮細胞、血小板、膠質細胞、神經元分泌，有關文獻指出，ACH 患者因受到病變區域環境刺激，會明顯增加TSP-1、TSP-2分泌量［22］。本研究發現，腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用能顯著降低血清MMP-2/9、TSP-1/2 水平。分析原因，可能是由于腦苷肌肽具有修復神經元、加快神經組織再生、加速腦組織新陳代謝作用；鹽酸甲氯芬酯可促進側支循環建立，增加腦細胞血管網，兩者聯用可共同發揮改善中樞神經，減輕腦水腫，促進病情改善作用，從而降低血清MMP-2/9、TSP-1/2水平，進一步減輕神經功能損傷，加快ACH 病情轉歸。此外，本研究于治療后隨訪4 周，發現觀察組治療后2、4 周NIHSS、mRS 低于對照A、B 組，表明腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用不僅可促進神經功能恢復，改善預后情況。但本研究選取樣本量較少，可能造成數據偏移，需擴大樣本量作進一步分析與探究。

綜上可知，腦苷肌肽與甲氯芬酯聯用治療ACH 療效顯著，可通過調節血清MMP-2/9、TSP-1/2水平、調節神經相關因子促進神經功能恢復，改善預后。