低溫聯合奧拉西坦對重型顱腦損傷患者髓鞘堿性蛋白及膠質纖維酸性蛋白表達的影響

王光綠 鄧峰 潘明遠 陳琨 王百欣 莫貽敏 簡俊紅

廣西醫科大學第九附屬醫院北海市人民醫院神經外科（廣西北海536000）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）是指因外力直接或間接導致的顱腦組織損害的腦部創傷疾病，具有病情復雜、治療困難及致死致殘率高等特點，其臨床表現為意識障礙、瞳孔變化、水鹽代謝紊亂及腦性肺水腫等癥狀，若不及時有效診斷和治療，將會嚴重威脅患者生命安全［12］。臨床治療sTBI 以降低病殘和病死率，緩解并恢復神經功能為主要策略［3］。目前臨床以營養神經、降低顱內壓、止血及抗感染為常規治療，而奧拉西坦是新一代腦代謝改善藥物，其可增加腦血流量，恢復神經功能，但單獨應用奧拉西坦注射液的臨床有效率有一定的局限性［4］。研究表明［5］，低溫療法是臨床新發現的安全性高、醫療費用低的物理治療方法，其可通過物理降溫模式而發揮減輕水腫、恢復神經功能等功效。髓鞘堿性蛋白（MBP）是維持中樞神經系統髓鞘結構穩定的重要功能蛋白，其在顱腦損傷疾病患者中呈現異常表達狀態［6］；膠質纖維酸性蛋白（GFAP）是一類中間絲狀蛋白，其分布和表達于星形膠質細胞，在維系細胞骨架結構和張力強度等方面具有一定的作用［7］，二者均可表征顱腦損傷病情嚴重程度。奧拉西坦和低溫療法治療sTBI的療效已有臨床研究證實［89］，但聯合治療及其對血清MBP 和GFAP 水平的研究相對較少，因而本文研究低溫聯合奧拉西坦對重型顱腦損傷患者MBP 及GFAP 表達的影響，旨在為臨床診斷和干預治療sTBI 等方面提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年5月至2019年6月本院收治的106 例sTBI 患者，根據入院先后編號，隨機將患者分成觀察組和對照組，各53 例。對照組患者靜脈滴注奧拉西坦，觀察組患者在對照組的基礎上給予低溫療法。兩組患者在年齡、性別、損傷類型、致傷因素、基礎疾病及抽煙、飲酒史等基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究已獲本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準納入標準：（1）所有入組患者均經頭顱CT 等影像學確診為顱腦損傷，且有頭部外傷；（2）受傷后24 h內入院，且格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為3 ～8 分［10］；（3）年齡18 ～75 歲；（4）患者及其家屬知情同意本研究。排除標準：（1）既往有腦損傷疾病史；（2）合并惡性腫瘤、自身免疫疾病者；（3）顱腦損傷前長期酗酒、吸毒或精神功能障礙者；（4）哺乳或妊娠期婦女；（5）肝、腎及心等重要臟器官衰竭者；（6）出現不按時服用藥物等不配合現象者。

1.3 治療方法所有患者入院后即行常規治療，如止血、脫水、降低顱內壓力、營養神經及抗感染治療等，本文患者靜脈滴注單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉（齊魯制藥有限公司，批準文號：H20051485，規格40 mg），應用0.9%氯化鈉溶液溶解稀釋，每日40 mg。若患者符合手術指征，則需行血腫清除等手術方式［11］。對照組患者靜脈靜注奧拉西坦（哈爾濱三聯藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20184000，規格：4 g/20 mL），每日1 次，每次劑量為4 g，應用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL；觀察組患者在對照組的基礎上行低溫療法，應用半導體降溫毛毯對患者行降溫操作，維持患者體溫范圍為32 ～35 ℃，同時根據降低效果適當注射冬眠合劑。當患者顱內壓和生命體征恢復正常后，停止低溫治療，將毛毯溫度調整至36 ～37 ℃，使機體正常恢復體溫3 d 后，撤去降溫毛毯，兩組患者均持續治療兩周。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of general information of patients between two groups 例（%）

1.4 觀察指標

1.4.1 顱內壓于治療前后應用德國Spiegelberg顱內壓監測儀檢測兩組患者顱內壓水平，每名患者檢測兩次，取均值，且二者變異度不得超過10%。

1.4.2 GCS 評分和NIHSS 評分于患者治療前后應用格拉斯哥昏迷量表（GCS）［12］和美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）［13］評估兩組患者昏迷狀況和神經功能，其中GCS 具體評估標準為：該量表主要包括肢體運動、語言反應及睜眼反應等三個維度，滿分為15 分，分值越高，患者意識狀態越清醒；NIHSS 評分具體標準為：該量表包括意識、凝視、視野、面癱、肢體運動、共濟失調、感覺、語言、發音及忽視等維度，滿分42，分值越高，其神經功能越低。GCS 和NIHSS 量表的Cronbach′s α分別為0.952 和0.891，二者信效度均較高。

1.4.3 臨床療效于治療后6 個月應用格拉斯哥預后（GOS）量表［14］評估兩組患者臨床療效，具體標準為：1 分，死亡；2 分，植物狀態，僅存在眼部活動；3 分，嚴重殘疾，日常生活不能自理，需要他人照顧；4 分，中度殘疾，有一定日常生活活動能力；5 分，輕度殘疾，基本恢復正常活動能力。GOS 量表的Cronbach′s α為0.851，信效度較高，以輕度殘疾和中度殘疾例數為臨床有效例數。

1.4.4 血清MBP 和GFAP 水平于患者治療前后采集患者空腹外周血4 mL，加入EDTAK2抗凝劑后，應用TGL20M 高速冷凍離心機（長沙湘智離心機儀器有限公司）以3 000 r/min 的速度，溫度20 ℃，上清液即為血清，應用BIOBASEEL10A 酶標儀（山東博科生物產業有限公司）雙抗體夾心酶聯免疫法測定血清MBP 和GFAP 水平，試劑盒來自上海滬震生物科技有限公司。

1.4.5 不良反應在治療期間，記錄兩組患者出現頭暈、發熱、皮疹及腹瀉等不良反應事件。

1.5 統計學方法采用SPSS 25.0，計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗；計量資料以均數±標準差表示，比較行獨立樣本t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 顱內壓水平比較治療前兩組患者顱內壓水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者顱內壓值均明顯降低，且觀察組降低程度更高（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者顱內壓水平比較Tab.2 Comparison of intracranial pressure between the two groups ±s，mmH2O

組別觀察組對照組t 值P 值例數53 53治療前245.23±12.34 247.54±10.09 1.055 0.294治療后181.78±14.23 204.53±13.21 8.530＜0.001 t 值24.524 18.837 P 值＜0.001＜0.001

2.2 GCS 評分和NIHSS 評分比較治療前兩組患者GCS 評分和NIHSS 評分差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者GCS 評分明顯提高，NIHSS 評分明顯降低，且觀察組患者變化程度更高（P＜0.05），見表3。

2.3 臨床療效治療后，觀察組患者臨床總有效率為71.70%，明顯高于對照組的52.83%（χ2= 4.015，P=0.045），見表4。

表3 兩組患者GCS 評分和NIHSS 評分比較Tab.3 Comparison of GCS score and NIHSS score between the two groups ±s

表3 兩組患者GCS 評分和NIHSS 評分比較Tab.3 Comparison of GCS score and NIHSS score between the two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數53 53 GCS 評分治療前6.31±1.19 6.24±1.13 0.311 0.757治療后12.41±2.63 11.28±2.36 2.328 0.022 t 值15.384 14.023 P 值＜0.001＜0.001 NIHSS 評分治療前27.12±2.78 26.89±1.23 0.551 0.583治療后5.67±1.05 10.32±1.21 21.131＜0.001 t 值52.549 69.915 P 值＜0.001＜0.001

表4 兩組患者臨床療效比較Tab.4 Comparison of intracranial pressure between the two groups 例

2.4 血清MBP和GFAP比較治療前兩組患者血清MBP和GFAP水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清MBP 和GFAP 水平明顯降低，且觀察組患者降低程度更高（P＜0.05），見表5。

2.5 不良反應比較治療期間，兩組患者均出現皮疹、腹瀉、頭暈及發熱等不良反應事件，但兩組差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

3 討論

顱腦損傷是指因暴力作用誘發軟組織損傷、顱骨骨折等腦部損傷的重癥疾病，其可單獨存在，亦可與其他損傷合并發生，具有高致死率、高致殘率及預后極差等特點，且臨床表現為意識模糊、瞳孔擴大、偏癱及肢體活動受限等癥狀，若不及時有效診治，將會威脅患者生命安全［15-16］。研究表明［17］，sTBI 病理變化為腦挫裂傷、顱內出血、缺氧及水腫等，因而患者入院后需行止血、降顱內壓、抗感染及清除腦內血腫等急診操作，以阻止病情惡化，延緩神經損傷，降低病死率。奧拉西坦是臨床治療老年癡呆、休克及精神衰退等疾病的常規用藥，其已被證實在減小sTBI 后遺癥、恢復神經功能損傷及優化患者生活質量等方面存在良好的效果，但其單獨應用于治療sTBI 仍有一定的局限［4］。研究表明［18］，低溫療法是一種物理療法，其可通過物理和化學降溫等措施延緩機體正常腦組織耗氧量、消除過剩氧自由基等而改善sTBI 患者臨床癥狀，但二者聯合應用臨床研究較少，因而本文研究低溫聯合奧拉西坦對重型顱腦損傷患者MBP 及GFAP 表達的影響，旨在為臨床干預、治療及預后評估等提供支持。

表5 兩組患者血清MBP 和GFAP 比較Tab.5 Comparison of serum MBP and GFAP between the two groups±s

表5 兩組患者血清MBP 和GFAP 比較Tab.5 Comparison of serum MBP and GFAP between the two groups±s

治療前MBP（mg/L）治療后t 值P 值 治療前GFAP（pg/mL）治療后t 值P 值55±2.185.39±1.1527.056＜0.0015.74±1.762.76±0.2312.223＜0.001組別觀察組對照組t 值P 值例數53 53 14.14.29±2.32 0.595 0.553 8.19±1.73 9.813＜0.001 15.345＜0.001 5.83±1.49 0.284 0.777 3.26±0.45 7.203＜0.001 12.021＜0.001

表6 兩組患者不良反應事件比較Tab.6 Comparison of adverse reaction events between two groups例（%）

本研究結果顯示，治療后，兩組患者顱內壓值均明顯降低，且觀察組降低程度更高（P＜0.05）；而兩組患者GCS 評分明顯提高，NIHSS 評分明顯降低，且觀察組患者變化程度更高（P＜0.05）。進一步比較兩組患者臨床療效，觀察組患者臨床總有效率為71.70%，明顯高于對照組的52.83%（χ2=4.015，P=0.045）。提示低溫聯合奧拉西坦注射液可有效延緩病情，改善sTBI 患者昏迷程度和神經功能，提高臨床療效。分析認為，奧拉西坦靜脈滴注后，通過機體血腦屏障，直接作用于大腦中樞網狀結構，進而刺激中樞神經特異性通路，降低休克等對記憶力和學習思維皮層損傷程度［19］。LI 等［20］研究表明，顱腦損傷后乙酰膽堿等神經遞質分泌量降低，而奧拉西坦可調控機體正常的腦遞質傳輸和代謝，具體表現為促進乙酰膽堿轉運能力的恢復，提高膽堿能受體拮抗劑的生理功能，進而緩解和修復損傷神經，改善臨床癥狀。而低溫療法可在降低腦組織氧耗量、抑制過剩自由基、降低炎癥反應及拮抗腦組織結構持續破壞等維度改善sTBI 患者臨床體征［21］，二者作用機制不同，聯合應用可共同改善患者昏迷狀況，恢復患者神經功能，提高臨床療效。此外兩組患者在治療期間均為發生嚴重不良反應，提示二者聯合應用安全性好。

sTBI 通常伴隨神經元壞死、血腦屏障損害、水腫形成及腦組織代謝紊亂等病理變化［17］。MBP 是一類強堿性膜蛋白，其主要由少突細胞和雪旺細胞分泌并合成，在機體中發揮維系髓鞘結構的穩定性，其在正常機體內呈低量表達狀態，而sTBI 發生后，血清MBP 異常表達，可作為TBI 病情的評估指標［22］。GFAP是組成膠質細胞骨架結構的重要成分，當sTBI發生后，GFAP 從破損細胞中分泌出來，并在腦脊液和血液中呈大量異常表達狀態，已成為評估sTBI 病情的主要指標［23］。本文研究表明，兩組患者血清MBP 和GFAP 水平明顯降低，且觀察組患者降低程度更高（P＜0.05），提示低溫聯合奧拉西坦可有效緩解重型顱腦損傷病情，改善神經系統功能指標。分析認為，奧拉西坦可特異性作用于谷氨酸鹽促代謝受體，減小谷氨酸的神經毒性，進而保護神經元；同時其可增加腺苷激酶，提供機體核酸、蛋白質合成的能量，改善腦組織能量和物質代謝，減緩并修復受損腦組織，降低MBP和GFAP 釋放和分泌［19］，下調血清水平。低溫療法一方面可有效保護sTBI 患者神經功能，修復受損細胞，消除機體過剩氧自由基，降低MBP 和GFAP進入血液中的含量；另一方面，低溫可在減慢受損血管代謝的基礎上保護內皮細胞，改變和修復血腦屏障通透性，改善臨床癥狀，進而降低血清MBP和GFAP 水平［21］，二者聯合應用，共同降低血清MBP 和GFAP 濃度。

綜上所述，低溫聯合奧拉西坦可有效改善患者昏迷程度和神經功能，提高臨床療效，下調血清MBP和GFAP，安全有效，值得臨床進一步研究并推廣。