不同雄激素指標在多囊卵巢綜合征高雄激素血癥診斷中的意義

吳靜 梁若笳 陳瑤

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是女性常見的生殖內分泌疾病，以月經稀發、不孕、多毛、痤瘡、黑棘皮、肥胖等為主要臨床特征，臨床表現具有異質性，發病率為6%～15%[1]。高雄激素血癥是PCOS重要的婦科內分泌學特征，也是PCOS的診斷標準之一。對于PCOS患者高雄激素血癥的診斷，尚缺乏統一的標準。目前臨床上多以性激素六項中總睪酮（total testosterone,TT）作為診斷標準，但漏診率較高。因此，本研究探討TT、雄烯二酮（androstenedione,AND）、游離雄激素指數（free androgen index,FAI）等雄激素指標在PCOS高雄激素血癥診斷中的意義，分析TT的最佳診斷界值，以供臨床參考，減少漏診。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年4月至2019年7月浙江省中醫院收治的PCOS患者291例，年齡19～40（25.40±5.33）歲。所有患者符合2003年鹿特丹會議制定的PCOS診斷標準（符合以下任意 2 項）[2]：（1）月經稀發或閉經；（2）具有高雄激素血癥或雄激素水平升高的臨床表現，如痤瘡、脫發、多毛等；（3）超聲檢查發現＞12個直徑2～9 mm的卵泡或至少一側卵巢體積＞10 cm3，但排除庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、高催乳素血癥、甲狀腺疾病、可分泌雄激素的腫瘤等引起排卵障礙的內分泌疾病。近3個月均未服用過任何激素類藥物和降糖藥物。

1.2 方法 所有患者月經周期第3～5天清晨空腹抽取肘靜脈血，送檢驗科測定性激素六項、雄激素三項。記錄TT、AND、性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）水平，計算 FAI。FAI=（TT×100）/SHBG。本研究以 TT＞2.6 nmol/L、AND＞3.0 μg/L[3]或 FAI＞5.0（符合以上任意1項）作為高雄激素血癥的診斷標準。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件。計數資料用率表示，多組間比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用McNemar's檢驗，同時利用kappa值檢驗任意兩個指標診斷的一致性（kappa值＜0.4為一致性較差，0.4～0.7為一致性中等，＞0.7為一致性較好）。以陽性診斷率較高指標擬作診斷“金標準”，繪制TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的ROC曲線，計算最大約登指數、最佳截斷值、靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TT、AND、FAI診斷PCOS患者高雄激素血癥的陽性率比較 TT、AND、FAI診斷PCOS患者高雄激素血癥的陽性率分別為 15.8%（46/291）、74.6%（217/291）、66.7%（194/291），差異有統計學意義（P＜0.05）。其中AND的陽性診斷率明顯高于TT（P＜0.01），kappa值為0.089，提示一致性較差；FAI的陽性診斷率也明顯高于TT（P＜0.01），kappa值為 0.109，提示一致性較差；AND與FAI比較差異無統計學意義（P＞0.05），但kappa值為0.201，提示一致性較差。

2.2 TT對PCOS患者高雄激素血癥的診斷效能分析 以AND擬作診斷“金標準”時，TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最大約登指數為0.319，最佳截斷值為1.43 nmol/L，靈敏度為0.751，特異度為0.568，見圖1a；以FAI擬作診斷“金標準”時，TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最大約登指數為0.380，最佳截斷值為1.54 nmol/L，靈敏度為0.731，特異度為0.649，見圖1b；以AND和FAI聯合診斷擬作診斷“金標準”時，TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最大約登指數為0.447，最佳截斷值為1.43 nmol/L，靈敏度為0.725，特異度為0.722，見圖1c。由于以聯合診斷作為診斷“金標準”時的靈敏度和特異度相對較高，故取TT的最佳診斷界值為1.43 nmol/L。

圖1 總睪酮（TT）診斷多囊卵巢綜合征（PCOS）患者高雄激素血癥的ROC曲線[a：以雄烯二酮（AND）擬作診斷“金標準”；b：以游離雄激素指數（FAI）擬作診斷“金標準”；c：以AND和FAI聯合診斷擬作診斷“金標準”]

3 討論

PCOS病因復雜，目前認為是遺傳與環境因素共同作用所致的一種生殖內分泌疾病[4-5]。關于PCOS的診斷標準，國際上提出過3項共識，分別是1990年的美國國立衛生研究院標準、2003年的鹿特丹標準和2006年的美國雄激素協會標準。然而，不同的種族人群、地域環境及飲食習慣均可能導致疾病譜或代謝存在差異。2018年中華醫學會婦產科學分會內分泌學組延續2011年我國衛生部頒布的PCOS中國指南，結合循證醫學證據、我國人群特點及臨床診療經驗制定中國診療指南[6-9]，將存在高雄激素血癥的臨床表現（多毛、痤瘡、雄激素性脫發）或高雄激素血癥定為PCOS高雄激素血癥的診斷標準。但不同種族人群的高雄激素血癥表型輕重不同，多毛的嚴重程度也不同，甚至在中國因南北地域、地方飲食、個人體質等因素也會造成臨床表現的偏倚，多數情況仍需依靠實驗室檢查進行診斷。

目前臨床上用于高雄激素血癥診斷的實驗室檢測指標中，應用最為廣泛的仍是性激素六項中的TT。血液中睪酮絕大部分與SHBG結合，少部分與白蛋白結合，只有不到1%處于游離狀態[10]，而循環中真正發揮生物學效應的就是游離睪酮（free testosterone,FT）。研究表明，PCOS患者存在SHBG合成障礙，所以單獨以TT作為高雄激素血癥的診斷指標，可能導致較高的漏診率。而FT測定受限于目前的檢測條件[11]，臨床中較少使用。本研究檢測或計算了AND、FAI指標，比較TT、AND、FAI的陽性診斷率發現，AND、FAI的陽性診斷率明顯高于TT，但一致性較差，為保證診斷的準確性，建議兩者聯合診斷。然而，由于各醫療機構資源及患者經濟能力等存在差異，目前仍以性激素六項檢查應用較為普遍。因此，本文以診斷效能較高的ADN、FAI及兩者聯合擬作高雄激素血癥診斷“金標準”，得出TT診斷PCOS患者高雄激素血癥的最佳截斷值，最后選出靈敏度和特異度相對較高的TT最佳截斷值1.43 nmol/L作為最佳診斷界值，即TT＞1.43 nmol/L時的陽性診斷率與準確率較高，在一定程度上能減少漏診。同時建議TT＞1.43 nmol/L的患者應進一步行雄激素檢查。

綜上所述，AND、FAI診斷PCOS高雄激素血癥的陽性率較TT高。以AND和FAI聯合診斷擬作診斷“金標準”時的TT最佳診斷界值為1.43 nmol/L。不同雄激素指標的診斷效能優劣各異，應在現有的醫療條件及理論基礎上靈活運用。