不同方式TACE治療不可切除肝癌的療效及安全性分析

龍海燈 王元 宋均飛 潘升權 項廷淼 殷世武

原發性肝癌是我國常見的消化系統惡性腫瘤，發病率高、早期診斷率低，多數患者確診時已經失去外科手術的機會。經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療不可切除肝癌的首選方案。傳統的TACE使用碘油作為栓塞劑，雖然栓塞效果確切，但是容易引起肝臟缺血損傷以及化療藥物毒性損傷，整體療效并不盡如人意[1]。載藥微球TACE（TACE with drug-eluting beads，DEB-TACE）是近年來新發展起來的一種載藥栓塞系統，通過載藥微球的使用能夠持續向瘤體輸入一定濃度的化療藥物，不僅保證了化療藥物作用于腫瘤的濃度和時間，也減少了化療藥物進入血液循環所產生的不良反應[2-3]。已有國外研究報道，DEB-TACE治療原發性肝癌的療效優于傳統TACE[4-5]，但關于DEB-TACE和傳統TACE用于中國原發性肝癌人群治療效果的差異尚缺乏研究。因此，本研究將進一步分析DEB-TACE與傳統TACE治療不可切除肝癌的效果及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2019年9月在合肥市第二人民醫院接受TACE治療的不可切除肝癌患者76例，其中接受DEB-TACE治療32例（觀察組），接受傳統TACE治療44例（對照組）。納入標準：（1）經影像學及病理學檢查明確診斷為不可切除肝癌；（2）肝功能分級 Child-Pugh A或 B級；（3）門靜脈主干未完全阻塞；（4）預期生存期≥6個月；（5）病例資料完整且能堅持隨訪。排除標準：（1）合并凝血功能異常且無法糾正；（2）合并感染，包括全身感染或肝臟局部感染，如肝膿腫；（3）存在門體靜脈分流。兩組患者性別、年齡、腫瘤負荷、Child-Pugh分級、門靜脈癌栓、TACE次數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 常規術前準備后采用Seldinger法進行股動脈穿刺，首先進行腹腔動脈腸系膜上動脈造影，評估肝動脈血流特征、腫瘤血供情況、門靜脈通暢情況后，選擇性插管至腫瘤的供血動脈并注入化療藥物。對照組注入碘油（規格：10 ml/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）與表阿霉素（規格：10 mg/支，山東新時代藥業有限公司）的混懸液進行栓塞化療，觀察組注入Callispheres載藥微球（直徑100～300μm，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）搭載表阿霉素，藥物劑量根據體表面積及腫瘤大小進行換算，在傳統TACE和DEBTACE治療后均進行微球栓塞以保證腫瘤供血動脈徹底栓塞。

1.3 療效及安全性評價 治療前及治療后1、3、6個月時，分別行腹部CT或MRI檢查，參照改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）評價療效，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩定（stable disease,SD）及疾病進展（progressive disease,PD），疾病緩解率=[（CR+PR）例數/總例數]×100%、疾病控制率=[（CR+PR+SD）例數/總例數]×100%。治療前及治療后3 d、1周、1個月、3個月、6個月時，取空腹靜脈血檢測ALT、AST等肝功能指標；治療后，統計發熱、腹痛、使用鎮痛藥、局部膽道損傷、WBC減少等不良反應的發生情況。

1.4 血清腫瘤標志物檢測 治療前及治療后3 d、1周、1個月、3個月、6個月時，取空腹靜脈血，采用ELISA試劑盒檢測甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）。

1.5 遠期生存情況的隨訪 隨訪截止時間為2020年6月，隨訪時間6～45個月，中位隨訪時間28個月。首次TACE治療后1個月，復查CT或MRI以及其他實驗室指標，評價患者肝臟腫瘤生長及肝功能恢復情況，決定是否再次行TACE治療。在腫瘤無進展的情況下，首次TACE治療后3、6個月分別進行復查，根據復查結果決定TACE治療的頻率。隨訪終點為患者死亡或至2020年6月。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線并采用log-rank檢驗分析兩組患者遠期生存情況，并采用Cox回歸分析遠期生存的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療后1、3、6個月時，兩組患者疾病緩解率和疾病控制率比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療后肝功能指標及不良反應發生率比較 兩組患者治療前后血清ALT、AST水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后3 d時，兩組患者血清ALT、AST水平均高于治療前（均P＜0.05）；治療后1周、1個月、3個月、6個月時，兩組患者血清ALT、AST與治療前比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖1。治療后兩組患者發熱、腹痛、使用鎮痛藥、局部膽道損傷、WBC減少的發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療后不良反應發生率比較[例（%）]

圖1 兩組患者治療前后血清肝功能指標的變化比較（a：兩組患者治療前后血清ALT水平比較；b：兩組患者治療前后血清AST水平比較）

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物的變化比較 兩組患者治療后血清AFP、VEGF水平均呈下降趨勢（均P＜0.05）。兩組患者治療前后血清AFP水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療前，兩組患者血清VEGF水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但治療后3 d、1周、1個月、3個月、6個月時，觀察組患者血清VEGF水平均低于對照組（均P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物的變化比較[a：兩組患者治療前后血清甲胎蛋白（AFP）水平比較；b：兩組患者治療前后血清血管內皮生長因子（VEGF）水平比較]

2.4 兩組患者遠期生存情況比較 觀察組患者中位生存期為41個月，高于對照組的25個月，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 3。

圖3 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.5 遠期生存影響因素的Cox回歸分析 以遠期生存為應變量，以TACE方式、門靜脈癌栓及治療后3 d、1周、1個月、3個月、6個月時血清VEGF水平為自變量，進行Cox回歸分析，結果發現DEB-TACE治療是遠期生存的保護因素（P＜0.05），門靜脈癌栓、治療后1周VEGF水平升高是遠期生存的危險因素（均P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者遠期生存影響因素的Cox回歸分析

3 討論

TACE是治療不可切除肝癌的首選方式。傳統的TACE以碘油作為栓塞劑、與化療藥物混合后選擇性注入腫瘤供血動脈內，同時產生化療藥物的細胞毒效應以及缺血缺氧的損傷效應，能夠有效殺傷癌細胞、提高患者的生存率。但是，傳統TACE所使用的碘油乳劑可導致化療藥物進入血液循環，既增加了全身不良反應，也降低了作用于局部腫瘤病灶的藥物濃度并影響療效。DEB-TACE是近年來新發展起來的TACE技術，通過載藥微球的使用能夠持續釋放化療藥物，使局部腫瘤病灶內保持較高的化療藥物濃度并延長了化療藥物作用于腫瘤細胞的時間，預期能夠取得較傳統TACE更為理想的療效[6-8]。已有國外研究報道，DEB-TACE治療原發性肝癌的療效優于傳統TACE；納入12項研究的Meta分析證實，DEB-TACE治療原發性肝癌的CR率、術后12個月生存率均高于傳統碘油TACE[9]。

近年來，國內也陸續開展了DEB-TACE治療，李亞華等[10]及劉金等[11]研究均報道了DEB-TACE治療原發性肝癌的確切療效，但目前尚缺乏以國內肝癌患者為對象的DEB-TACE與傳統TACE的比較研究。本研究以接受DEB-TACE或傳統TACE治療的不可切除肝癌患者為對象，首先通過分析近期療效及肝功能、不良反應發生率來評價兩種治療手段的療效及安全性，結果發現，治療后1、3、6個月時，兩組患者疾病緩解率和疾病控制率比較差異均無統計學意義，說明DEB-TACE治療不可切除肝癌的療效確切，至少能夠取得不劣于傳統TACE的效果；且根據已有數據，DEB-TACE的疾病緩解率和疾病控制率低于傳統TACE，今后可進一步增加樣本量來進行確認。兩組患者術后肝功能的變化以及發熱、腹痛、使用鎮痛藥、局部膽道損傷、WBC減少等不良反應發生率比較差異均無統計學意義，說明DEB-TACE治療不可切除肝癌的安全性理想。

腫瘤標志物是反映腫瘤負荷及惡性生物學特征的指標，AFP、VEGF是常用的肝癌標志物，AFP能夠反映病灶內癌細胞的生長活力[12-13]、VEGF能夠反映病灶內血管的新生活力[14-15]。本研究發現，兩組患者治療后血清AFP、VEGF水平均較治療前下降，且DEBTACE治療后血清AFP水平與傳統TACE比較無差異，而血清VEGF水平較傳統TACE明顯降低，說明DEB-TACE及傳統TACE在殺傷肝癌細胞的作用上可能相當，但DEB-TACE能夠較傳統TACE更為有效地抑制血管新生，進而能夠在遠期病情中展現出優勢。通過對本研究中兩組患者TACE術后生存情況的隨訪結果分析可見，觀察組患者生存情況優于對照組，且DEB-TACE是遠期生存的保護因素，而治療后1周VEGF升高是遠期生存的危險因素，說明DEBTACE能夠改善不可切除肝癌患者的遠期生存情況且這一改善作用可能與抑制VEGF的生成有關。

綜上所述，與傳統TACE比較，DEB-TACE治療不可切除肝癌具有更為理想的遠期療效，并且安全性更高。