伴混合特征和聯(lián)用心境穩(wěn)定劑對抑郁癥患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的影響

郭萍 馮敏 王世鍇 楊勝良 沈悅 錢敏才

抑郁癥伴混合特征（major depressive disorder with mixed features,DMX）是指符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴隨亞臨床綜合征的輕躁狂或躁狂癥狀，即伴隨≥3個躁狂和（或）輕躁狂癥狀但不滿足躁狂和（或）輕躁狂發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)，其中伴發(fā)的躁狂癥狀幾乎每天存在且可為旁人觀察到，同時(shí)有別于患者日常行為表現(xiàn)[1]。調(diào)查顯示，約1/3的抑郁發(fā)作患者伴有混合特征[2]。與單純性單相抑郁癥（pure unipolar depression，PUD）患者相比，DMX 患者多為女性，常見臨床特征為精神運(yùn)動性激越、思維亢奮、易激惹等[3]，愉悅體驗(yàn)更少，精神病性癥狀更多[4]，更容易轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)作或合并焦慮障礙、注意缺陷及多動障礙等精神行為障礙[5]，而且自殺風(fēng)險(xiǎn)更高[6]、抑郁發(fā)作更頻繁[7]、不典型癥狀更多、發(fā)病年齡更早、家族聚集傾向更明顯[8]。在《美國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（第5版）》[diagnostic and statistical manual of mental disorders（5thed）,DSM-5]分類中，將DMX歸類為抑郁癥的一個亞型。但事實(shí)上，在DSM-5出版發(fā)行前就存在對DMX臨床表現(xiàn)和疾病分類的不同意見[9-10]，而且一直以來有學(xué)者認(rèn)為將DMX歸類為雙相障礙更為恰當(dāng)[11]，從而避免將雙相障礙誤診為抑郁癥并給予錯誤的治療方案。目前關(guān)于PUD、DMX患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的研究較少。此外，根據(jù)目前的診療指南，不管抑郁癥患者是否伴有混合特征，總的治療原則都以抗抑郁治療為主，但具體療效有無差異以及是否導(dǎo)致轉(zhuǎn)相躁狂的風(fēng)險(xiǎn)增加等尚未完全明確。因此，本課題組擬以抗抑郁劑聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療DMX，觀察治療中轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生情況并探討其影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年1月1日至2019年12月31日在湖州市第三人民醫(yī)院接受住院治療的180例抑郁癥患者為研究對象，其中PUD患者60例，給予單用抗抑郁劑治療；DMX患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：DMX-1組60例，給予單用抗抑郁劑治療，DMX-2組60例，給予抗抑郁劑聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療。3組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）評分、臨床總體印象-疾病嚴(yán)重程度量表（clinical global impressions-severity of illness，CGI-SI）的評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但YMRS及MDQ評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DSM-5中重性抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于急性期；（2）漢族；（3）年齡 18～65 歲；（4）HAMD-17 評分≥17分，CGI-SI評分≥4分，其中DMX患者同時(shí)滿足心境障礙問卷（mood disorder questionnaire，MDQ）評分＜5分，楊氏躁狂量表（Young mania rating scale，YMRS）評分＜12分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有分裂情感性精神病、心境惡劣或雙相抑郁；（2）1年內(nèi)以任何其他焦慮障礙為主要診斷者；（3）物質(zhì)依賴；（4）人格障礙；（5）正在服用免疫調(diào)節(jié)劑和激素制劑、降壓藥、中樞神經(jīng)抑制劑或其他可能影響下丘腦-垂體-腎上腺軸或丘腦-垂體-腎上腺軸功能的藥物；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）患有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，嚴(yán)重的內(nèi)分泌器官疾病，頑固且難治性高血壓及腦器質(zhì)性疾病，青光眼等；（8）研究期間不能接受系統(tǒng)抗抑郁治療者；（9）有嚴(yán)重自殺行為，HAMD-17自殺項(xiàng)≥3分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（倫理批號：2017倫審第36號），所有患者簽署知情同意書。

表1 3組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）PUD組、DMX-1組均給予單純抗抑郁劑治療。根據(jù)臨床需要選用具體的抗抑郁劑，對種類不作限定；具體劑量根據(jù)臨床需要但在說明書使用范圍內(nèi)。（2）DMX-2組給予抗抑郁劑聯(lián)合碳酸鋰緩釋片（規(guī)格：0.3 g/片，批號：TS200618，江蘇恩華制藥）或丙戊酸鈉緩釋片[規(guī)格：0.5 g/片，批號：150055，賽諾菲（杭州）制藥]治療，視患者抑郁癥狀緩解情況可作劑量調(diào)整。研究期間盡可能使用單一的抗抑郁劑，不合并使用抗精神病藥及其他心境穩(wěn)定劑，不合并使用系統(tǒng)性心理治療如催眠、認(rèn)知行為治療等；伴有嚴(yán)重睡眠障礙者，可短期使用苯二氮卓類藥物或唑吡坦等非苯二氮卓類藥物。

1.2.2 觀察指標(biāo) 在基線時(shí)評估 HAMD-17、YMRS、MDQ、CGI-SI 等量表，治療第 1、2、4、6 周末評估YMRS。（1）HAMD-17：主要評估過去2周內(nèi)患者抑郁及相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度，≤7分為正常，＞7～17分為輕度抑郁，＞17分～24分為中度抑郁，＞24分為重度抑郁。（2）YMRS：主要評估雙相情感障礙患者最近1周躁狂癥狀的嚴(yán)重程度，0～5分為正常；6～11分為癥狀輕微，不需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)；12～20分為輕度躁狂；21～30分為中度躁狂；＞30分為重度躁狂。YMRS評分≥12分判定為轉(zhuǎn)相躁狂。（3）MDQ：目前使用最廣泛的心境障礙篩查問卷，以8分為界值區(qū)分雙相Ⅰ型和雙相Ⅱ型；以5分為界值區(qū)分雙相Ⅱ型和抑郁癥。（4）CGI-SI：評價(jià)患者的整體精神疾病情況，采用0～7分的8級記分法：0分為無病，1分為基本無病，2分為極輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重度。根據(jù)需要，適時(shí)采用副反應(yīng)量表評價(jià)藥物不良反應(yīng)，同時(shí)檢測肝腎功能、血清甲狀腺功能五項(xiàng)、血鋰或丙戊酸濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。抑郁癥患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的影響因素分析采用logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療中累計(jì)轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率比較 3組患者治療第1、2、4、6周末累計(jì)轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；PUD組、DMX-2組在治療第1周末均無轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生，DMX-1組治療第1、2、4、6周末累計(jì)轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率均明顯高于PUD組和DMX-2組（均 P＜0.05），DMX-2組治療第 2、4、6周末累計(jì)轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率均明顯高于PUD組（均P＜0.05），見表2。

表2 3組患者治療中累計(jì)轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率比較[例（%）]

2.2 抑郁癥患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的影響因素分析 以6周末時(shí)是否轉(zhuǎn)相躁狂為因變量（未轉(zhuǎn)躁=0，轉(zhuǎn)躁=1），以性別、年齡、發(fā)病年齡、是否伴混合特征、有無聯(lián)用心境穩(wěn)定劑以及基線時(shí) HAMD-17、YMRS、MDQ、CGI-SI等量表評分作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。排除混雜因素和其他無效因素的影響后，結(jié)果顯示發(fā)病年齡（OR=0.923）、是否伴混合特征（OR=91.460）、有無聯(lián)用心境穩(wěn)定劑（OR=0.299）以及基線時(shí) MDQ（OR=0.617）、CGI-SI（OR=0.588）等量表評分是抑郁癥患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 抑郁癥患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的影響因素分析

3 討論

既往研究表明，抑郁癥患者常伴發(fā)躁狂或輕躁狂癥狀，雙相抑郁癥患者合并混合特征較單相抑郁患者多見[12]。由于不同診斷定義對抑郁癥患者所合并躁狂癥狀的識別效能不同[13]，致使大量伴有“閾下”癥狀的混合性抑郁癥患者在臨床實(shí)踐中并不能實(shí)現(xiàn)合理的疾病診斷分類，因此許多DMX患者被誤診為PUD，部分患者在接受單純抗抑郁治療后，出現(xiàn)病情遷延不愈甚至轉(zhuǎn)相躁狂。

本研究結(jié)果顯示，PUD患者接受單純抗抑郁治療的情況下，6周轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率為3.3%，與既往研究結(jié)果PUD患者3個月轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率5.88%接近[14]，提示不伴混合特征的PUD患者也存在轉(zhuǎn)相躁狂的風(fēng)險(xiǎn)，但相對較低。DMX患者接受單純抗抑郁治療的情況下，6周轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率為37.9%，與既往研究雙相抑郁癥患者發(fā)生轉(zhuǎn)相躁狂的風(fēng)險(xiǎn)相近或更高[15]，提示DMX盡管被認(rèn)為是躁狂與抑郁之間連續(xù)譜系的中間狀態(tài)，但患者合并的（輕）躁狂癥狀已成為疾病轉(zhuǎn)相躁狂的重要危險(xiǎn)因素。DMX患者的臨床轉(zhuǎn)歸多為雙相躁狂，亦有學(xué)者認(rèn)為DMX的本質(zhì)是雙相障礙[12]。

在DMX治療方面，既往相關(guān)研究較少。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受單純抗抑郁治療的DMX患者在治療第1周即出現(xiàn)情緒高漲、行為增多等躁狂癥狀，與既往研究結(jié)果相似[16]，原因可能是抗抑郁劑的激活作用，或常用抗抑郁劑導(dǎo)致的激越、焦慮等藥物不良反應(yīng)，使得患者活動增多、精力增加，以致原有的精神行為癥狀加劇，轉(zhuǎn)相躁狂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。本研究結(jié)果顯示，與單用抗抑郁劑相比，合抗抑郁劑聯(lián)用心境穩(wěn)定劑的DMX患者6周轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生率明顯下降，而且轉(zhuǎn)相躁狂發(fā)生時(shí)間也有所延遲，與既往研究結(jié)果一致[15]。因此，對于DMX患者，建議在抗抑郁治療的早期即聯(lián)合使用或優(yōu)先使用心境穩(wěn)定劑進(jìn)行干預(yù)。喻東山[16]也認(rèn)為，對于DMX患者，可參照雙相障礙的治療方案，首選心境穩(wěn)定劑和某些非典型抗精神病藥物，避免或謹(jǐn)慎使用抗抑郁劑。如果臨床確有必要，也應(yīng)盡可能縮短抗抑郁劑的使用時(shí)間，同時(shí)作嚴(yán)密的療效評估，以降低轉(zhuǎn)相躁狂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15，18]。

關(guān)于抑郁癥患者治療中轉(zhuǎn)相躁狂的影響因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)伴混合特征、低年齡起病、基線時(shí)MDQ及CGI-SI評分高均為轉(zhuǎn)相躁狂的危險(xiǎn)因素，聯(lián)用心境穩(wěn)定劑治療是保護(hù)因素。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，低年齡起病、精神癥狀重的抑郁癥患者可能轉(zhuǎn)歸為雙相障礙，尤其是合并遲滯性、激越性或精神病性癥狀者，多為不典型的抑郁癥狀，可伴有自殺風(fēng)險(xiǎn)和攻擊行為，故此類患者M(jìn)DQ評分或CGI-SI評分往往較高[19]。另有學(xué)者認(rèn)為，精神疾病越重，失代償越早，起病年齡也越小，診斷為雙相情感障礙的可能性越大[20]。

綜上所述，DMX作為一種特殊類型的心境障礙，其疾病分類應(yīng)歸屬于雙相情感障礙的范疇，可能是雙相情感障礙的早期表現(xiàn)形式。DMX患者在僅接受抗抑郁劑治療過程中，轉(zhuǎn)相躁狂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于PUD患者，且發(fā)生時(shí)間更早。伴混合特征、低年齡起病、基線時(shí)MDQ及CGI-SI評分高是抑郁癥患者發(fā)生轉(zhuǎn)相躁狂的危險(xiǎn)因素，而聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療是保護(hù)因素。