放射性藥物臨床前研究行業指南概述

高潔,周文華,劉曉明,劉歡,王若琪,尹晶晶,李建國

(中國輻射防護研究院GLP中心，太原，030006)

2021年6月，國家原子能機構牽頭聯合八部委發布《醫用同位素中長期發展規劃(2021—2035年)》，明確指出我國放射性藥物不能滿足推進健康中國建設的需求，為放射性藥物發展提供新機遇。

本文介紹了美國、歐洲以及我國的放射性藥物法規管理體系，簡述我國放射性藥物申報臨床研究的流程，對比我國與歐美放射性藥物法律法規的異同。以供放射性藥物研發人員參考。

1 美國放射性藥品的法律法規

美國放射性藥品的法規管理體系和法律法規修訂機制均比較完善，美國放射性藥物非臨床安全性研究相關政策法規及指導原則列于表1。

申請臨床試驗或研究的法規路徑有一般臨床試驗(IND)、探索性臨床試驗(eIND)和放射性藥物委員會(RDRC)。雖無放射性藥物的專屬法律法規，但主要的藥物法規中，均考慮了放射性藥品注冊申報的特殊性，建立了針對放射性藥品特性的技術指導原則，對診斷用藥和治療用藥、PET 藥物申請和 cGMP要求等，提供了詳細的參考指引。FDA 還設立了專門的放射性藥物審批部門負責放射性藥物的注冊審批，要求所有的PET藥物生產中心都要滿足cGMP規范。

2 歐盟放射性藥物法律法規

除了按照常規藥物的研發申報路徑外，歐盟針對放射性藥物臨床試驗申請還有兩種方法，一是大部分由獨立研究機構、大學或醫院以學術研究為由發展應用，而非以商品化方式于臨床上使用。新的放射性藥物通常準許患者個人申請，醫院準備即可施用，不須經查驗登記核準，因此能在歐盟各個國家快速的應用于臨床。二是申請IMP(Investigational Medicinal Product)，未批準的放射性藥物可作為伴隨/篩選藥物用于其他臨床實施治療藥的參照，經EMA核準后可共同實施于臨床。

歐美針對放射性藥物的特殊性，均有出臺與之相匹配的注冊申請文件、技術指導原則，且支持放射性藥物在無IND批準下的早期臨床開發活動，盡管某些細節不同，但普遍要求和指導原則基本一致。與美國不同的是，歐盟將放射性藥物按藥品種類進行分類審評，與普通藥物共同管理，未設置專門的審批機構(詳情見表2)。

表2 歐洲放射性藥物非臨床安全性研究相關政策法規及指導原則

3 我國放射性藥品法律法規

我國放射性藥品的臨床應用始于20世紀50年代末期(當時稱醫用同位素)，直屬國家科委八局和衛生部工業衛生局管理。1961年國家科委、衛生部下達醫用同位素試制任務書，標志著我國開始放射性藥品的研制、生產；1962年中國藥品生物制品檢定所成立醫用同位素專業檢驗組；1965年制定碘[131I]化鈉和磷[32P]酸鈉溶液部頒標準。鑒于1955年美、英藥典收錄放射性制劑，20世紀70年代初放射性藥物一詞首見于文獻，1974年，放射性藥品納入中國衛生部藥政管理局作為藥品管理(部管藥品)，1977年版《中國藥典》首次收載放射性藥品標準。1985年7月1日以前，放射性藥品由生產單位上級主管司局與衛生部藥政局聯合審定，經衛生部審定下達文件，發布質量標準。1985年7月1日《中華人民共和國藥品管理法》正式施行，藥品管理進入法治時代。根據《藥品管理法》規定，國家對放射性藥品實行特殊的管理辦法，于1989 年1月13日國務院第25號令發布《放射性藥品管理辦法》。2017年僅著重對《放射性藥品管理辦法》涉及的機構、職能、專業術語做了修改，而對于新技術、新藥物和新劑型并無規定，這導致與后期更新出臺的藥品管理法等法規不銜接。表3詳細介紹了我國放射性藥物相關政策法規及指導原則。

表3 我國放射性藥物相關政策法規及指導原則

4 我國放射性新藥臨床前試驗申報流程

研制單位研制的放射性新藥，在進行臨床試驗或者驗證前，應當向國務院藥品監督管理部門提出申請，按規定報送資料及樣品，經國務院藥品監督管理部門審批同意后，在國務院藥品監督管理部門指定的藥物臨床試驗機構進行臨床研究。此外，根據《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》國食藥監按[2006]4號的規定，持有第IV類《放射性藥品使用許可證》的醫療機構研制的正電子類放射性新制劑，應向國家藥品監督管理部門提出備案申請，完成放射性藥物的備案申報工作。目前部分國內擁有第IV類《放射性藥品使用許可證》的醫療機構多是采用院內備案制，開展了部分放射性藥物的臨床試驗工作，例如北京協和醫院、北京解放軍301總醫院、北京腫瘤醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院等。

5 我國放射性藥品法律法規與歐美的異同

歐盟和美國一樣雖然都沒有專門針對放射性藥品的法律，但主要藥品管理法規都有關于放射性藥品的注冊管理規定。美國的放射性藥品注冊管理制度從法規及指導原則體系的建立、管理機構的設置、注冊管理程序、申請文件要求和放射性藥品生產流通管理等方面的管理都比較完善。美國設立了專門的放射性藥品審批科室來負責放射性藥品的注冊審批，還有針對放射性藥品的研究委員會負責放射性藥品的基礎研究試驗的審批。美國的審批程序相比我國較為簡化，歐盟針對放射性藥品建立了相應的技術指導原則，注冊申請文件要求也非常全面，歐盟修訂法律法規的機制是根據歐盟各國的要求隨時修訂。美國和歐盟對放射性藥品作為診斷試劑在臨床評價的指導原則雖然在某些細節有所不同，但普遍的要求和原則是基本一致的。歐盟的放射性藥品的注冊管理機構設置，和我國一樣，按藥品種類進行分類審評，將放射性藥品注冊和新藥統一管理，而不是通過專門機構進行審批。當前我國及歐美等國家對放射性藥品的注冊管理和普通藥品一樣嚴格，在產品上市之前，必須向國家藥品監督管理部門提出注冊申請，同時提交相應的產品注冊支持性資料，由藥品監督管理部門組織專家對材料進行技術審評，對產品進行檢驗，達到各國制定的管理要求之后，給放射性藥品頒發上市許可，獲得上市許可的藥品才可以上市銷售。

6 結語

歐美針對放射性藥物的特殊性均有出臺與之相匹配的注冊申請文件、技術指導原則，且支持放射性藥物在無 IND(申請臨床研究)批準下的早期臨床開發活動。相比之下，我國缺乏系統性強的、與當下核醫學技術進展匹配度高的、科學高效的放射性藥物管理體系。現行版的《藥品注冊管理辦法》雖部分考慮了放射性藥物的特殊性，但臨床研究大多參照化學藥物，較為籠統，執行難度大。放射性藥品含有放射性核素，在研究、生產、經營和應用等環節具有不同程度地特殊性，如：有的放射性藥品核素半衰期只有幾十分鐘甚至幾分鐘，生產、質控等需要特別管理措施；放射性藥品的化學量極低，無法實現相關臨床前的驗證要求等。因而盡快完善相關的政策和指導原則，建立符合放射性藥物特點的、管控有效的、與現行藥物管理法規接軌的放射藥物管理體系，使之滿足和適應當今放射性藥物發展的需要，解決規范放射性藥物在研究、注冊、生產、經營和應用等環節中存在的具體管理法規問題，將是我國放射性藥物未來發展的重要任務。