扶正祛瘀法抗子宮肌瘤的實驗研究進展

司紅紅 王新斌

甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

子宮肌瘤多發于30～50歲婦女，常引起月經異常、白帶增多、腹部包塊、腹痛，甚至不孕或流產。具有發病率高、發病年齡年輕化、術后復發率高等主要特點[1]。西醫治療子宮肌瘤不良反應明顯，患者難以接受。中醫從“癥瘕”論治該病，《中藏經·卷二》云：“積聚、癥瘕、雜蟲者，皆五臟六腑真氣失而邪氣并，遂乃生焉。”高度概括了其發病機制為真氣失(即機體正氣不足)、邪氣并(即瘀血、痰飲、濕濁等邪氣結聚)[2]。子宮肌瘤常導致患者月經過多，血為氣之母，患者長期失血，勢必導致氣隨血耗，隨之氣虛加重。氣能行血，氣虛無力運血，血液瘀阻，最終導致正虛血瘀。綜上，子宮肌瘤病位在子宮，變化在氣血，瘀血內阻是關鍵，正氣不足為根本，屬本虛標實。以往的治療過程中只強調瘀血內阻，以桂枝茯苓丸為代表方，一味運用攻逐、祛邪等方法，只會不斷損傷機體正氣，治標不治本。研究中諸多醫家亦指出，子宮肌瘤的發生發展與人體正氣虛弱密不可分，由此提出了扶正祛瘀之治療大法，從而達到“正氣內存、邪不可干”的效果，標本兼治。并通過實驗對扶正祛瘀法抗子宮肌瘤的作用機制進行了深入研究，現對此做如下簡述。

1 對子宮形態學的影響

宋卓敏等[3]通過鏡下觀察子宮肌瘤模型大鼠子宮組織，結果發現模型組子宮平滑肌明顯增厚，肌束增粗，肌組織排列不規則，平滑肌細胞增生聚集，腺體增生并深入肌層，增厚的肌層中可見豐富的毛細血管。經益氣消癥中藥(黨參、川續斷、莪術、郁金、白芥子、鱉甲)治療后，豚鼠子宮平滑肌增生程度明顯減輕，肌組織排列變規則，肌層中毛細血管顯著減少。

2 對性激素的影響

研究發現[4-6]，子宮肌瘤組織中雌、孕激素呈高表達狀態，參與細胞增殖、分化，促進有絲分裂，對子宮肌瘤的發生發展有重要作用。為研究婦科再造丸(黃芪、黨參、白術、熟地黃、山藥、白芍、續斷、女貞子、酒當歸、阿膠、醋香附、杜仲、茯苓、山茱萸等)治療子宮肌瘤的作用機制，趙燕[7]通過放射免疫法檢測了子宮肌瘤模型大鼠血清中性激素水平，結果顯示婦科再造丸具有調節子宮肌瘤大鼠血清性激素水平、改善性腺軸功能狀態的治療作用。

3 對血液流變學的影響

子宮肌瘤患者血流呈“濃”“黏”“凝”“聚”的狀態，這與中醫“瘀血內阻”的病機不謀而合[8]。王占利等[9]以雌、孕激素負荷法建立子宮肌瘤大鼠模型，發現經橘荔散結丸(橘核、荔枝核、川續斷、益母草、小茴香、烏藥、川楝子、海藻、崗稔根、莪術等)干預后的大鼠血漿黏度及全血黏度均明顯降低(P<0.05)。說明橘荔散結丸可通過改善機體血瘀狀態達到縮瘤作用。

4 對生長因子的影響

4.1 抑制血管內皮生長因子(VEGF)的表達 血管生長是腫瘤生長的重要條件。作為主要的血管生成促進因子，VEGF與其受體VEGFR結合后，可促進內皮細胞增生，加速血管新生，從而促進子宮肌瘤生長[10-12]。李楠等[13]發現宮瘤消膠囊(黨參、白術、仙鶴草、牡蠣、醋香附、三棱、莪術、土鱉蟲、白花蛇舌草、牡丹皮、吳茱萸等)對大鼠子宮肌瘤有顯著療效，其作用機制可能與抑制VEGF與VEGFR的表達，阻斷VEGF/VEGFR信號通路相關。

4.2 抑制堿性成纖維細胞生長因子(b-GFG)的表達 b-GFG不僅可以提高子宮肌瘤組織的血液灌注，還能促進細胞的有絲分裂、增殖分化[14]。劉笑梅等[15]在坤泰膠囊(熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓等)抗子宮肌瘤作用機制的實驗研究中發現，模型組大鼠子宮組織b-GFG蛋白表達明顯升高(P<0.01)，而坤泰膠囊能明顯降低bGFG蛋白表達(P<0.01)。

5 對細胞增殖與凋亡的影響

5.1 調節B淋巴瘤細胞(Bc1-2)、免抗人單克隆抗體(Bax)蛋白的表達 Bc1-2、Bax通過調控細胞增殖與凋亡，促進子宮肌瘤的發生發展[16, 17]。劉笑梅等[15]研究發現，子宮肌瘤大鼠子宮組織Bcl-2、PCNA蛋白表達明顯升高，Bax蛋白表達明顯下降(P<0.05或P<0.01)；坤泰膠囊能明顯降低子宮組織中Bcl-2、PCNA蛋白表達水平，提高Bax蛋白表達，即通過抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，發揮療效。

5.2 影響腫瘤抑制蛋白信號通路

5.2.1 對腫瘤抑制蛋白p53的影響 抑癌基因p53通過調控腫瘤細胞的周期、分化、凋亡、衰竭及自我吞噬來防止腫瘤發生[18]。李冬華等[19]對子宮肌瘤模型大鼠p53信號通路上的基因進行探討，發現扶正祛瘀中藥(生黃芪、黨參、白術、生山藥、天花粉、知母、三棱、莪術、生雞內金)對子宮肌瘤模型大鼠細胞周期、細胞凋亡、細胞分化與增殖以及基因修復等多個方面的基因表達量都有所改善。

5.2.2 對腫瘤抑制蛋白PTEN的影響 PTEN也是抑癌基因之一，它具有磷酸酶活性，其產物PTEN蛋白可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性來抑制腫瘤的發生發展。在正常子宮肌中PTEN呈高表達，子宮肌瘤組織中其表達明顯降低[20]。胡穎等[21]通過體外培養子宮肌瘤細胞,觀察到婦科再造丸含藥血清作用72 h后，子宮肌瘤細胞PTEN蛋白的表達明顯上升(P<0.01)，同時肌瘤細胞的增殖活性顯著降低(P<0.05)，細胞凋亡幅度升高(P<0.01)。

5.3 對細胞凋亡基因Survivin、Caspase-3表達水平的調控 有學者[22-23]發現，Survivin、Caspase-3的表達水平與肌瘤細胞凋亡密切相關。為探討理沖消瘤湯(生黃芪、黨參、白術、生山藥、三棱、莪術、夏枯草等)對大鼠子宮肌瘤組織中Survivin、Caspase-3的干預作用，李冬華等[24]動物實驗表明，理沖消瘤湯可通過調控子宮肌瘤平滑肌中Survivin、Caspase-3基因的表達，抑制子宮肌瘤細胞生長。

6 對細胞外基質(ECM)的影響

ECM是子宮肌瘤組織的主要成分[25]，而ECM主要包括Ⅳ型膠原、層粘蛋白(LN)。鄒小麗等[26]發現，子宮肌瘤模型大鼠的血清LN含量和子宮組織Ⅳ型膠原表達明顯增多(P<0.05)，且經理沖湯(生黃芪、黨參、白術、三棱、莪術、生雞內金等)治療后，二者的表達均顯著減少(P<0.05)。說明理沖湯可通過促進子宮肌瘤細胞外基質的降解來抑制肌瘤生長。

7 對免疫系統的影響

7.1 改善T淋巴細胞亞群 吳志兵等[27]為探討消積沖劑(生黃芪、生薏仁、赤芍、紅花、三棱、裁術、香附、蒲公英、昆布、土鱉蟲)對子宮肌瘤大鼠免疫功能的影響，藥物干預8周后，發現中藥組子宮肌瘤大鼠血清中CD4、CD3水平和CD4/CD8明顯回升，CD8水平顯著下降，提示消積沖劑對子宮肌瘤大鼠的免疫功能具有一定的調節作用。

7.2 調節免疫應答相關因子的表達 免疫應答是腫瘤發生發展過程中不可或缺的過程，單核細胞趨化因子-1(MCP-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)作用于免疫細胞后，可削弱免疫應答，促進腫瘤發生發展。李冬華等[28]用理沖湯對子宮肌瘤小鼠進行藥物干預，4周后發現，與模型組相比，理沖湯能明顯降低小鼠子宮肌瘤組織中MCP-1、ICAM-1的表達水平，即理沖湯可以通過調節肌瘤細胞免疫應答來發揮治療作用。

7.3 調節免疫逃逸相關因子的表達 免疫逃逸是指腫瘤細胞通過多種方式逃避機體免疫系統的識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖的過程。李冬華等[29]研究發現理沖湯對子宮肌瘤有顯著療效，并從免疫逃逸角度入手，觀察子宮肌瘤小鼠子宮平滑肌組織中吲哚胺-2,3雙加氧酶(IDO)和叉頭狀螺旋轉錄因子3(Foxp3)表達水平，最終發現理沖湯對小鼠子宮肌瘤組織中IDO、Foxp3的表達有顯著降調作用，即抑制免疫逃逸是理沖湯治療子宮肌瘤的機制之一。

8 結語

子宮肌瘤是頑癥痼疾，其病癥非短期內可成，基于“久病多虛”“久病必瘀”“氣虛血瘀”的理論，扶正祛瘀法從益氣祛瘀、補腎祛瘀等方面論治子宮肌瘤，可謂正中病機，對癥下藥。中醫辨證論治，從整體出發，可以從多角度、多層次、多靶點遏制肌瘤生長發展，緩解臨床癥狀，更得患者青睞。

目前對扶正祛瘀法抗子宮肌瘤作用機制的研究，已經上升到細胞、分子、基因等水平，但對每個層面的研究仍較淺顯，尚未形成體系。今后的研究應注重中醫理論與現代醫學技術深度結合，只有更加全面、深入地研究扶正祛瘀法抗子宮肌瘤的作用機制，才能為臨床治療該病提供更可靠的理論依據。