腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)性及中醫(yī)藥干預(yù)作用的研究進(jìn)展

吳 瓊 何金濤 羅舒文 俞 琦

貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550025

動(dòng)脈粥樣硬化(Athero-sclerosis,AS)是心、腦、血管等疾病的主要危險(xiǎn)因素，是伴隨人類生存、繁衍進(jìn)化的常見(jiàn)疾病，威脅著人類的身心健康，近年來(lái)中國(guó)人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加[1]。腸道菌群(Intestinal flora,IF)是人體內(nèi)最復(fù)雜、最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，所包含的微生物細(xì)胞數(shù)超過(guò)100萬(wàn)億，可參與人體多種病理生理過(guò)程，包括營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)等，對(duì)維持機(jī)體健康發(fā)揮重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生與人體內(nèi)腸道菌群密切相關(guān)。有研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，AS患者與常人腸道菌群群落結(jié)構(gòu)組成差異較大，AS患者腸道菌群中柯林斯菌(Collinsella)豐度顯著增加，結(jié)構(gòu)分離，有益菌減少。通過(guò)改善腸道菌群失衡可修飾血管張力和血管內(nèi)皮功能損傷，機(jī)制可能與腸道上皮細(xì)胞將腸道菌群參與的信號(hào)通路傳遞至上游的微動(dòng)脈系統(tǒng)有關(guān)。AS從屬于中醫(yī)的“血脈病”概念，與中醫(yī)學(xué)“痹癥”癥狀相類似。從中醫(yī)“整體觀念”出發(fā)，心主血與脈相連，推動(dòng)和調(diào)控血液的生成與在脈內(nèi)的運(yùn)行，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群研究進(jìn)展，“心合小腸”理論也為闡釋動(dòng)脈粥樣硬化與腸道菌群的關(guān)系提供了新思路。此外，近年來(lái)腸道菌群理論與中醫(yī)“脾主運(yùn)化”也密切相關(guān)，腸道菌群的穩(wěn)定是脾主運(yùn)化功能正常的表現(xiàn)，腸道菌群參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收與代謝，脾失健運(yùn)和腸道菌群失調(diào)互為因果，脾失健運(yùn)形成痰濕也是心血管疾病發(fā)病的重要基礎(chǔ)。近年來(lái)，中醫(yī)藥療法在AS防治過(guò)程中取得了一定進(jìn)展，但目前對(duì)運(yùn)用中醫(yī)藥方法研究腸道微生物菌群與AS相互作用的報(bào)道較少，其共同作用機(jī)制、作用通路及靶點(diǎn)尚不十分明確。現(xiàn)就腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)與AS之間的關(guān)聯(lián)、中醫(yī)藥方法對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用以及基于菌群的治療方案進(jìn)行綜合概述，以期為后續(xù)的研究提供參考。

1 腸道菌群概述

人體腸道菌群的數(shù)量龐大、系統(tǒng)復(fù)雜，約有1000～1150種，數(shù)量可達(dá)1×1014個(gè)，是人體細(xì)胞總數(shù)量10倍不止，其所攜帶的基因更是達(dá)到人類自身基因組的300倍[4-5]。腸道菌群以厭氧菌為主，主要包含厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形桿菌門(Proteobacteria)、梭菌門(Clostridium)、放線菌門(Actinobacteria)和疣微菌門(Verrucobacteria)[6]。腸道菌群與機(jī)體之間保持動(dòng)態(tài)平衡，互利共生, 相互關(guān)聯(lián)，共同維護(hù)自身的健康，參與調(diào)節(jié)身體生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝及免疫應(yīng)答等功能，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和平衡。腸道正常菌群的生理功能主要有：營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)、免疫防御、代謝活動(dòng)和抗腫瘤等作用。腸道菌群因其個(gè)體小、繁殖快、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易受諸多因素影響，具有高度個(gè)體化的特點(diǎn)。當(dāng)外界環(huán)境或是機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂可導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化也是機(jī)體內(nèi)多種疾病發(fā)病的始動(dòng)和持續(xù)因素[7]。因此，研究腸道菌群的影響因素具有重要意義，調(diào)節(jié)失調(diào)的腸道菌群也成為防御疾病的新思路。

2 腸道菌群在AS發(fā)生發(fā)展中的作用

腸道是人體主要的免疫活性器官之一，維系宿主不受微生物侵害，保護(hù)腸道上皮細(xì)胞屏障抵制病原菌侵入，可通過(guò)與腸粘膜表面不斷接觸壯大宿主獲得性免疫系統(tǒng)的建立和發(fā)展，降低疾病發(fā)生率[8]。大多數(shù)腸道菌群對(duì)人體無(wú)害，人體的腸道也存在抵御病原菌的保護(hù)屏障，然而若受到干擾平衡被打破，腸道菌群就會(huì)變成導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的潛在因素[9]。越來(lái)越多的研究[10]表明腸道菌群在AS的形成中占據(jù)重要地位，腸道菌群可能通過(guò)激活免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)宿主的膽固醇和脂質(zhì)代謝、產(chǎn)生菌群代謝產(chǎn)物、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等多種方式和途徑啟動(dòng)AS斑塊的生長(zhǎng)和破裂。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變是其作用于AS的直接作用機(jī)制，可引發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激等病理改變，同樣通過(guò)口服藥物或食物調(diào)節(jié)也可改善菌群結(jié)構(gòu)比例，提高機(jī)體免疫力，參與AS的防治[11-12]。腸道菌群誘導(dǎo)的代謝產(chǎn)物是其作用于AS的間接機(jī)制，腸道微生物與AS關(guān)系最密切的代謝產(chǎn)物是和氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)和短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFA)。TMAO的產(chǎn)生及增長(zhǎng)導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性，引起內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的增加，促進(jìn)炎性介質(zhì)表達(dá)，加速脂質(zhì)運(yùn)輸、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能以促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，參與加速動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[13-15]。SCFA的生成，可通過(guò)改善腸道完整性、促進(jìn)腸道粘膜免疫屏障修復(fù)，調(diào)節(jié)腸道菌群，維護(hù)有害菌與有益菌菌群平衡，抑制腸道炎性因子形成等，在AS的防御過(guò)程中發(fā)揮作用[16]。腸道菌群在AS的發(fā)病中占據(jù)重要地位，主要通過(guò)發(fā)揮代謝產(chǎn)物的作用，腸道改善菌群結(jié)構(gòu)，可激活免疫系統(tǒng)、改變膽固醇代謝，可干預(yù)延緩AS病變。

3 中醫(yī)對(duì)AS的認(rèn)識(shí)

AS屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的命名，在中醫(yī)學(xué)古醫(yī)籍中無(wú)類似病名，其主要臨床表現(xiàn)為眩暈、心胸悶痛、肢體癱瘓等癥狀，可將其歸屬于“胸痹心痛”“中風(fēng)”等疾病范疇[17]。從中醫(yī)角度講，AS的中醫(yī)病機(jī)多概括為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)，本虛即肝腎不足、氣血虛衰，標(biāo)實(shí)則為血瘀、痰濁、寒濕阻滯等，其主要病機(jī)為心脈痹阻，病源于心，病變?cè)诿}，涉及全身多個(gè)組織器官。AS的發(fā)病因素繁多，中醫(yī)認(rèn)為主要有感受外邪、勞倦內(nèi)傷、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、年老體虛、病理產(chǎn)物等因素所致[18]。針對(duì)AS治則治法中醫(yī)結(jié)合整體觀念及辨證論治理論，多途徑、多靶點(diǎn)中醫(yī)藥治療，內(nèi)外兼施，標(biāo)本兼治。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)腸道功能、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管功能、抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成和促進(jìn)免疫因子表達(dá)等對(duì)AS進(jìn)行防治，具有療效肯定、副作用小等特點(diǎn)[19]。

AS病變于血脈之中，病根在于心，發(fā)病與脾和腸密切相關(guān)[20]。中醫(yī)認(rèn)為“心主身之血脈”，強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心臟為推動(dòng)全身血液運(yùn)行、調(diào)節(jié)血液在脈道中運(yùn)轉(zhuǎn)、營(yíng)養(yǎng)潤(rùn)澤周身的動(dòng)力器官。AS的病理改變是由于心主血脈功能失常，致使氣滯血瘀，直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、血管內(nèi)腔狹窄，臨床表現(xiàn)出心絞痛、心肌缺血等癥狀，還可見(jiàn)舌象紫暗有瘀斑，脈細(xì)澀結(jié)代等一系列“瘀血”臨床征象[21]。中醫(yī)學(xué)思維體系注重“整體觀念”，在這一思想指導(dǎo)下，認(rèn)為AS作為臨床中較為常見(jiàn)的一種心臟疾病，除與心臟功能有重要聯(lián)系外，AS患者自身存在的多系統(tǒng)病變，可累積全身多臟器動(dòng)脈，且與脾臟的病理生理改變密切相關(guān)，脾胃為“氣血生化之源”，血脂異常致AS的中醫(yī)病因多由脾、肝、腎三臟虛損所致，其中尤以脾功能虛損為主，臨床觀察表明脾虛為本病的始動(dòng)因素[22]，“脾主運(yùn)化”參與腸道微生物菌群代謝，維持體內(nèi)水液代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡[23]。在AS病理情況下，脾虛失運(yùn)，致使痰濁凝滯，日久形成血瘀，痰瘀相結(jié)引發(fā)胸痹心痛、神志不清等病證[24]。腸主受盛化物、泌清別濁，與心脾兩臟密切相關(guān)，小腸與脾相通，心與小腸相表里，脾與小腸共同運(yùn)化水谷精微上輸心肺以化生氣血[25]。AS病理狀態(tài)下，腸道功能異常，腸道內(nèi)原有菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并產(chǎn)生慢性炎癥性反應(yīng)，小腸受納失司，精微營(yíng)養(yǎng)缺失，使得心脾虧虛出現(xiàn)布散不能、推動(dòng)無(wú)力，氣血失養(yǎng)運(yùn)行及固攝能力下降，心血停滯化瘀，小腸通利失司，造成水液代謝紊亂，體液內(nèi)停上犯于心，進(jìn)一步加重病變[26-27]。而中醫(yī)藥能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道的功能，改善菌群結(jié)構(gòu)比例并產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，參與調(diào)節(jié)人體的生理病理和免疫代謝，直接影響AS的發(fā)生發(fā)展。從中醫(yī)思維角度認(rèn)識(shí)AS，能更好認(rèn)識(shí)AS與心、脾、腸的關(guān)系，研究腸道菌群在AS中發(fā)揮的作用，促進(jìn)中醫(yī)學(xué)與微生態(tài)學(xué)的結(jié)合。

4 中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群防治AS

腸道菌群與AS密切相關(guān)，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群抗AS方面著眼于整體調(diào)控，由于中藥在腸道停留時(shí)間較長(zhǎng)，腸道菌群可通過(guò)參與中藥成分體內(nèi)代謝，增加機(jī)體對(duì)其吸收作用，調(diào)節(jié)腸道菌群比例，促進(jìn)腸道菌群與中醫(yī)藥相互作用參與AS進(jìn)程[28-29]。關(guān)于中藥防治AS的研究頗多，多項(xiàng)研究以腸道菌群為切入點(diǎn)闡明了部分抗AS中藥單體、單位中藥及中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)協(xié)同作用機(jī)制，初步證實(shí)了抗AS中醫(yī)藥能通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)干預(yù)其發(fā)生發(fā)展及參與治療，具有改善脂代謝紊亂、穩(wěn)定斑塊、抗凝等作用[30-32]。

4.1 中藥單體 中藥單體主要包括白藜蘆醇、姜黃素、玉竹多糖、芍藥苷、小檗堿等。陳明亮[33]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，減少動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子TMAO生成；抑制腸肝FXR/FGF15軸，促進(jìn)肝臟膽汁酸的合成、維持膽固醇的代謝平衡，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其抗AS的作用。Cao等[34]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過(guò)下調(diào)NF-κB和p38 MAPK信號(hào)通路，抑制oxLDL刺激的巨噬細(xì)胞EMMPRIN和MMP-9表達(dá)，進(jìn)而減輕AS發(fā)展趨勢(shì)。Jun等[35]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，降低厚壁菌門/擬桿菌門比值，減少變形菌門含量，減少條件致病菌豐度，增加益生菌豐度，由此降低促炎癥因子分泌，增加腸壁屏障功能，起到減少脂肪堆積、改善脂代謝紊亂作用。

4.2 單味中藥 單味中藥主要包括黃連、黃芪、茯苓、白術(shù)、靈芝、決明子、三七、丹參、水蛭、桃仁等。史亞非[36]研究發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分黃連素能通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制炎癥因子的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，降低TMAO水平和FMO3蛋白表達(dá)，減少HFD誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化，干預(yù)AS的發(fā)生發(fā)展及治療。沈奇桂等[37]發(fā)現(xiàn)，決明子對(duì)降脂有直接作用，其作用機(jī)理可能與其有效成分蒽醌糖苷有導(dǎo)瀉功效有關(guān)，通過(guò)調(diào)節(jié)LDL的代謝，抑制了腸道對(duì)膽固醇的吸收，使脂質(zhì)的排泄增多，導(dǎo)致血清和肝組織中膽固醇水平降低，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。

4.3 中藥復(fù)方 中藥復(fù)方主要包括清腸化濕湯、葛根芩連湯、半夏白術(shù)天麻湯等。袁敏等[38]研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方半夏白術(shù)天麻湯具有健脾祛濕以及化痰熄風(fēng)等功效，對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥因子Arg-1、IL-10和IL-1有明顯抑制作用，可有效增強(qiáng)抑炎亞型M2巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的清除能力，延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生成。鞠建慶[39]研究發(fā)現(xiàn)清心解瘀方可通過(guò)參與IFN-γ、PI3K/Akt等20余條信號(hào)通路、作用于64個(gè)靶基因、調(diào)控代謝、免疫反應(yīng)等10余個(gè)生物學(xué)過(guò)程，發(fā)揮抑制NLRP3炎癥小體活化的作用，降低ApoE-/-小鼠血脂和血清炎癥因子水平，調(diào)控機(jī)體脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)，改善AS斑塊局部炎癥微環(huán)境，起到抑制脂質(zhì)代謝、緩解AS的作用。姜瓔娜等[40]研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可有效降低高脂血癥模型大鼠的體質(zhì)量和血脂水平，并可預(yù)防其血糖異常升高，作用機(jī)制可能與葛根芩連湯能有效降低腸道菌的含量有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)中醫(yī)藥防治AS的作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究。從當(dāng)前研究來(lái)看，維持腸道微生態(tài)的平衡是維護(hù)機(jī)體健康的基本保障，中醫(yī)藥在改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，參與防治動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中起重要作用。中藥提取物、單味中藥和中醫(yī)藥復(fù)方等在干預(yù)腸道菌群抗AS的發(fā)展進(jìn)程中都起到了關(guān)鍵作用。相關(guān)研究成果從病理形態(tài)學(xué)深入至分子生物學(xué)，體現(xiàn)出中醫(yī)藥多方位、多靶點(diǎn)參與調(diào)控腸道菌群以防治AS的特點(diǎn)。在其發(fā)生機(jī)制方面，有NOX/ROS/NF-κB、TMA/FMO3/TMAO等信號(hào)通路參與AS生理病理進(jìn)程，存在 TMAO、SCFA等腸道菌群代謝物干預(yù)AS的發(fā)生發(fā)展與防治，對(duì)脂質(zhì)代謝、免疫反應(yīng)、動(dòng)脈斑塊等均產(chǎn)生了影響。在治療方面，中醫(yī)藥能夠通過(guò)參與調(diào)節(jié)相關(guān)通路及細(xì)胞因子，干預(yù)腸道菌群代謝物，改變腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)比例，起到治療AS的目的。目前中醫(yī)藥調(diào)控AS雖已取得一定進(jìn)展，但對(duì)于其治療AS的確切作用靶點(diǎn)及機(jī)制尚未闡明，有中藥單體研究對(duì)象存在局限性、中藥復(fù)方成分不穩(wěn)定且其藥物毒性研究還未深入剖析等問(wèn)題。故仍需進(jìn)一步深入實(shí)驗(yàn)研究，將中醫(yī)藥與現(xiàn)代科技有效結(jié)合，加快有效方藥向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，為中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物治療AS提供更多理論研究依據(jù)。