腎小球濾過率評估公式在脊髓損傷患者中的應(yīng)用進展

謝楊，陳振波，楊吉剛

1.首都醫(yī)科大學康復(fù)醫(yī)學院，北京市 100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院影像科，北京市 100068；3.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院核醫(yī)學科，北京市100050

腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)指單位時間內(nèi)兩腎生成濾液的量，是評價腎臟濾過功能的首選指標，在美國國家腎臟病基金會的腎臟生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,NKFKDOQI)關(guān)于慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)的推薦中，GFR 是診斷、分期、評價、評估CKD 的重要依據(jù)。由脊髓損傷導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)感染、高壓性排尿、膀胱輸尿管反流等并發(fā)癥都是引起CKD 的高危因素，準確測量GFR 有助于及早發(fā)現(xiàn)病情、及時干預(yù)，以改善脊髓損傷CKD患者的預(yù)后。

GFR無法直接測量，只能間接測量某種物質(zhì)的腎小球濾過率，或檢測人體一些只通過腎臟代謝的物質(zhì)的含量，間接估算。評估GFR的方法分為兩類。

一類是外源性檢測法，是指使用非人體生成的并且完全通過腎小球濾過的物質(zhì)檢測，常用的外源性測量方法包括菊粉法、99m锝-二乙烯三胺五乙酸(99mTc-Diethylene Triamine Pentaacetic Acid,99mTc-DTPA)腎動態(tài)顯像(Gates法)和99mTc-DTPA血漿清除率。

另一類是內(nèi)源性檢測法，是指使用由人體自發(fā)產(chǎn)生并且完全通過腎小球濾過的物質(zhì)檢測。常用的內(nèi)源性檢測方法包括肌酐(creatinine,Cr)檢測法和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C,Cys C)檢測法。

1 外源性GFR測量

1.1 外源性GFR的測量物質(zhì)

菊粉腎臟清除率是傳統(tǒng)的檢測GFR 的“金標準”[1]。菊粉是一種植物多糖，相對分子量小(約5200 kDa)，完全由腎小球濾過，不被腎小管重吸收或分泌，是理想的測定GFR的物質(zhì)。

99mTc-DTPA 是一種在血液中無生物活性，能自由通過腎小球且不能被腎小管分泌、代謝、重吸收的放射性物質(zhì)。測定放射性核素的腎臟或者血漿清除率可以準確反映機體的GFR變化。

1.2 方法的優(yōu)劣

1.2.1菊粉法

菊粉法雖然測量準確，但需要靜脈持續(xù)輸注菊粉，定時留取血液尿液。菊粉價格昂貴，操作繁瑣，限制了該方法在臨床中的使用[2]。

1.2.2Gates法

Gates 法無需收集血液和尿液，操作簡單，在臨床和科研中廣泛應(yīng)用。Gates法不僅能得出GFR數(shù)據(jù)，還能對分腎功能、腎臟供血和尿路引流情況做出評估[3]。雖然有部分研究將Gates法作為GFR 檢測的“金標準”，但在實際操作中，操作者的經(jīng)驗[3]、受檢者腎臟深度和形態(tài)的偏差[4]、感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)校正方法[5]、99mTc-DTPA 與血漿蛋白結(jié)合[6]等因素都有可能導(dǎo)致GFR的測量誤差，其準確性存在爭議。

1.2.399mTc-DTPA血漿清除率

該方法可分為多血漿法、雙血漿法和單血漿法。99mTc-DTPA 雙血漿法與GFR 相關(guān)性高，是GFR 檢測的“金標準”[7]。但99mTc-DTPA 雙血漿法價格相對昂貴，并且存在一定的輻射性，難以做到廣泛篩查和在基層醫(yī)院普及。

2 內(nèi)源性GFR評估法

GFR 的外源性測量方式(Measured Glomerular Filtration Rate,mGFR)雖然檢測結(jié)果客觀準確，但在實際應(yīng)用中存在一定難度，多數(shù)情況下是作為腎小球濾過率評估公式(estimating Glomerular Filtration Rate,eGFR)準確性的金標準。考慮到脊髓損傷患者的實際困難，比如無法自主排尿、活動不便、配合性差等，大多數(shù)臨床醫(yī)生采用的是更為簡單的基于內(nèi)源性物質(zhì)測量的eGFR。eGFR所采用的標志物種類繁多，應(yīng)用最多的主要包括基于血清(漿)Cr和Cys C的eGFR。

2.1 內(nèi)源性GFR的評估物質(zhì)

2.1.1Cr

Cr 是人體肌肉的肌酸所產(chǎn)生的代謝廢物。人體內(nèi)的Cr 98%由肌肉產(chǎn)生，可自由通過腎小球排出體外；如果腎功能不全，Cr 就會在體內(nèi)蓄積。因此血清Cr 與體內(nèi)肌肉總量關(guān)系密切，在外源性Cr攝入量穩(wěn)定(一般為保證外源性Cr的穩(wěn)定，受檢者會被要求檢測前禁食肉類等含Cr食物2～3 d)，體內(nèi)生成量恒定(每天20 mg/kg)的情況下，血清Cr濃度主要取決于腎小球濾過功能。但Cr 在GFR 下降的早期階段并不敏感，只有當GFR下降至正常水平1/3時，Cr水平才會出現(xiàn)逐漸升高。

2.1.2Cys C

Cys C 是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，廣泛存在于機體各種組織的有核細胞和體液中，產(chǎn)生率恒定。循環(huán)中的Cys C 僅經(jīng)腎小球濾過，并在近曲小管重吸收，重吸收后被完全代謝分解，不返回血液，其血中濃度由GFR 決定，而不受性別、年齡、飲食等腎外因素的影響，是一種反映GFR 變化的理想內(nèi)源性標志物。Cys C 作為評估GFR 下降早期的指標，比Cr更為敏感[8]。

2.2 eGFR種類

eGFR主要分為三類，各有優(yōu)劣。

最早用于估測GFR 的公式是1976 年發(fā)表的Cockcroft-Gault 公式(C-G 公式)。由于該公式只納入西方人群、男性占比較大、以24 h Cr 清除率作為金標準并不可靠，使其在CKD 患者中的準確性受到質(zhì)疑[9]。

1999 年美國腎臟疾病膳食改良(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)工作組開發(fā)的MDRD 簡化公式[10]以及在2006 年采用同位素稀釋質(zhì)譜法(isotope dilution mass spectrometry-traceable,ID-MS)重新開發(fā)的MDRD 公式[11]，其準確性在CKD 患者中要優(yōu)于C-G 公式[12]。因此被NKF-KDOQI 推薦用于臨床[13]。我國也在2006 年對MDRD 公式展開本土化研究，在公式中添加種族系數(shù)，使改良后的MDRD 公式在精密度和準確性上更符合中國人的特征[14]。對于中國CKD 患者，該公式與慢性腎臟疾病流行病學協(xié)作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI)Cr公式具有同樣準確性[15]。

無論是基于西方人群資料的MDRD 公式，還是基于我國CKD 人群資料改良的MDRD 公式，在腎功能正常或接近正常時都有過低估計GFR 真實值的傾向。標準化的Cr 檢測法重新表達的MDRD 公式同樣不能準確反映早期CKD 患者GFR 的變化。克服這些缺陷需要在GFR 評估公式中增加新的預(yù)測變量，如Cys C。

2007年馬迎春等[16]在MDRD 公式中引入Cys C 變量，得出新的聯(lián)合Cr 和Cys C 的eGFR，結(jié)果顯示，與改良的MDRD 公式和單純基于Cys C 的評估公式相比，聯(lián)合Cr 和Cys C 的公式估測GFR的適用性明顯改善，特別是在CKD早期。

2009 年，Levey 等[17]開 發(fā)CKD-EPI Cr 公 式，并 在2012 年納入Cys C，又開發(fā)出兩個新的公式：CKD-EPI Cys C 公式和CKD-EPI Cr/Cys C 聯(lián)合公式。CKD-EPI 公式采用的樣本更多，范圍更廣，種類更全。多數(shù)文獻證明，CKD-EPI Cr/Cys C聯(lián)合公式的準確性優(yōu)于CKD-EPI Cr 公式[18]。但張桂霞等[19]認為，CKD-EPI Cr/Cys C聯(lián)合公式準確性更高的原因可能在于兩種檢測物質(zhì)的非GFR 影響因素相互獨立，聯(lián)合兩者可以減小公式變異。

3 eGFR在脊髓損傷患者中應(yīng)用的問題與挑戰(zhàn)

脊髓損傷是指由于各種原因直接或間接導(dǎo)致脊髓損傷，并引起相應(yīng)節(jié)段神經(jīng)功能障礙的疾病[20]。脊髓損傷患者采用eGFR存在以下三個方面的困難。

3.1 評估人群的差異性

肌肉萎縮是脊髓損傷患者較為常見的并發(fā)癥[21]。由于脊髓損傷后神經(jīng)肌肉電活動和負荷減少，導(dǎo)致?lián)p傷水平以下的骨骼肌顯著萎縮，脂肪組織含量增多[22]，尤其對于完全性癱瘓患者，絕對臥床兩個月后，肌肉含量下降可達50%[23-24]。而內(nèi)源性Cr 的生成依賴于肌肉的含量。肌肉含量不足會導(dǎo)致脊髓損傷患者的Cr 值降低[25]，eGFR 值與mGFR 值相關(guān)性較差，存在GFR被高估的情況[26-27]。

Cys C 不受肌肉含量的影響，采用Cys C 作為檢測物質(zhì)所得出的eGFR 值，與mGFR 呈現(xiàn)出良好的相關(guān)性[28]，這種表現(xiàn)在慢性脊髓損傷患者中也同樣適用[29]。Erlandsen 等[30]證實在慢性脊髓損傷患者的GFR 檢測中將Cys C 作為一個獨立于年齡、性別、肌肉含量的參數(shù)建立脊髓損傷患者的eGFR 公式的可行性。從理論上說，以Cys C 作為檢測標志物的評估公式更適用于脊髓損傷患者，但目前對于Cys C 的腎外代謝機制還有待研究，可能的非GFR影響因素包括炎癥、肥胖、糖尿病等[31]。此外，急性脊髓損傷患者Cys C 的水平要高于健康人群，急性脊髓損傷患者的Cys C 在損傷前3 d 呈上升趨勢，5 d 后逐漸恢復(fù)正常，并且Cys C 水平與脊髓損傷的嚴重程度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。因此對于急性期的脊髓損傷患者不建議使用Cys C 評估GFR[32]。所以對于脊髓損傷患者，基于Cys C的eGFR能否作為慢性脊髓損傷患者的腎功能檢測指標需要進一步驗證，前提是Cys C的檢測方法準確可靠并且具有可重復(fù)性。

3.2 eGFR的準確性

各種eGFR 在樣本類似人群中應(yīng)用最為適宜。常規(guī)C-G 公式納入樣本大多數(shù)為健康人群，在非CKD 患者GFR 測量時表現(xiàn)良好；MDRD 公式納入樣本均為CKD 患者，平均GFR 偏低，在CKD 3～4 期患者GFR 評估時更具優(yōu)勢。目前，對于慢性脊髓損傷患者eGFR 的修訂還需進一步驗證。脊髓損傷患者有其特殊的生理特征，Cr水平要低于健康人群，由于常規(guī)C-G公式和MDRD公式均采用Cr作為檢測參數(shù)，套用通用CG公式和MDRD 公式的準確性并不令人滿意，兩種公式都存在高估脊髓損傷患者GFR 的情況[33]。開發(fā)人群的GFR 分布是決定eGFR準確性的關(guān)鍵因素[34]。

Chikkalingaiah 等[35]在MDRD 和C-G 公式的基礎(chǔ)上，針對脊髓損傷患者分別乘以0.7和0.8的系數(shù)，修訂后兩種評估公式對脊髓損傷(截癱和四肢癱)患者的預(yù)測誤差均在可以接受的范圍內(nèi)，但遺憾的是這項研究納入的樣本均為脊髓損傷軍人，且男女比例嚴重失衡。由于樣本過于局限，該公式在其他脊髓損傷患者中的適用性還有待驗證[35]。另外馬迎春等開發(fā)的MDRD改良公式，同時引入Cys C 和Cr 兩個變量，能夠排除Cys C 部分的腎外因素影響和Cr 降低的干擾，如果能進一步修訂或許能更加優(yōu)化該公式在脊髓損傷患者中的適用性。

3.3 評估公式本身的局限性

基于Cr的eGFR評估公式中，Cr為最主要的預(yù)測變量。但是，在CKD 不同分期內(nèi)，Cr與GFR 并非線性相關(guān)，不同Cr水平的變化不能真實反映GFR 水平的差異，在腎功能正常或接近正常的CKD 患者，隨著GFR 下降，Cr 水平?jīng)]有明顯的升高。另外，eGFR 是多元線性回歸的結(jié)果，評估GFR 的最佳適用范圍為開發(fā)樣本的GFR 平均值，基于GFR 較低的患者開發(fā)的公式必然過低估計腎功能正常或接近正常CKD患者的GFR。

無論是何種eGFR，基于總體人群的通用eGFR 在精密度、相關(guān)性、準確性等方面并不適用于特定人群，由于年齡、性別、種族、地域乃至病理所導(dǎo)致的人群差異，促使我們研究對應(yīng)的改良公式。目前，研究者開發(fā)出諸多的改良公式，包括針對兒童、老人、糖尿病患者等，這些改良公式的推廣和應(yīng)用，使臨床診斷和科學研究更加準確和便捷。

4 小結(jié)

根據(jù)第六次全國人口普查及第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查，2010年末我國殘疾人已達到8502萬人，占總?cè)丝诘?.34%，其中脊髓損傷和脊柱隱裂患者約530 萬。建立針對脊髓損傷患者的eGFR 有著實際的臨床需求和廣闊的研究前景，亟待研究者的發(fā)掘和探索。

GFR評估公式最適用于與樣本人群相似的人群，提高開發(fā)人群的樣本含量可減小偏差，提高評估公式的精確度，采用標準化的檢測程序有利于檢測指標的通用性和互換性。GFR公式的改進需要在更廣泛的人群中開發(fā)，聯(lián)合多種內(nèi)源性物質(zhì)，針對不同(病理)特征人群，使用更合適的統(tǒng)計學方法。脊髓損傷患者的某些檢測物質(zhì)在人體的基礎(chǔ)含量不同于正常人，套用現(xiàn)有的公式難以準確估算其GFR，因此需要將現(xiàn)有公式做一定的修訂或者采用不受脊髓損傷因素影響的物質(zhì)作為新的檢測物質(zhì)，來滿足脊髓損傷患者的GFR檢測需求。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。