抗腫瘤血管生成靶向藥物干預研究進展

李茂剛

（華瑞同康生物技術（深圳）有限公司，廣東 深圳 518110）

隨著生物學技術的不斷發展，分子靶向藥物干預已經成為21世紀惡性腫瘤藥物干預研究的熱點[1-2]。研究發現，多數實體腫瘤在生長跟細胞遷移的過程中，腫瘤血管生成都發揮著非常重要的作用[3]。在1971年，有學者[4]提出了腫瘤生長依賴于血管生成的假說，當腫瘤直徑達到一定大小時，就會促進新的血管生成，該假說為抗腫瘤血管生成靶向藥物干預方案提供了重要依據。較正常血管相比，腫瘤血管在功能、結構方面均存在較大差異，并且會呈現出酸中毒、低氧和組織間隙存在的高壓腫瘤微環境（TME）[5]，導致患者的臨床療效及預后受到了極大的影響[6]。有文獻[7]證實，具有抗血管生成的靶向藥物主要是經過了阻止劑阻止了腫瘤血管生成的信號通道，以此改變患者機體內局部的微環境和腫瘤新生血管的形態跟數目[8]，在臨床實踐中，聯合放化療、免疫藥物干預跟靶向藥物干預，能夠起到良好的抗腫瘤作用[9]。本研究就抗腫瘤血管生成的靶向藥物干預研究進展作一綜述。

1 VEGF抗體的血管靶向類藥物

貝伐單抗包含人源抗體的結構區域與重組人源化單克隆的IgG1抗體相似[10]，經過跟VEGF鼠源抗體的互補決定區相組合，能夠選擇性的跟VEGF進行組合，從而有效地阻止其VEGF介導的腫瘤血管生成的途徑以及生物活性，抑制新生血管的生成[11]。現階段，貝伐單抗多跟放化療聯合用于晚期惡性腫瘤的藥物干預[12]。根據學者進行的E4599研究證明，貝伐單抗跟鉑類為基礎化療的組合，總體上的臨床療效顯著好于單純進行化療的Ⅱ期研究[13]。此項研究納入的900多例患者，研究結論可以看出，跟接受單一化療晚期非小細胞肺癌患者的生存期（10.3個月）相比，貝伐單抗聯合紫杉醇、卡鉑可延長患者的中位生存期達12.3個月，同時成為我國首個能夠將晚期肺癌患者生存期延長超過1年的治療方案[14]。劉洪等[15]在中國非小細胞肺癌患者中應用貝伐單抗治療的療效展開了深入的研究，結果顯示，跟單純接受化療的患者相比，執行貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑一線聯合藥物干預的患者中位無疾病進展生存期能夠延長2.7個月[16]。另外也有相關研究可以看出，貝伐單抗聯合藥物干預相比跟單一化療，能夠將患者病情進展的風險降低60%，這一結論跟E4599研究結果非常相似[17]。現如今，在臨床中，采用數個血管靶向藥物聯合免疫抑制劑的研究正在積極進行過程中[18]。

2 針對VECFR2的抑制劑

在腫瘤血管的生成過程中，VEGFR2磷酸化的作用非常關鍵[19]。雷莫蘆單抗是全人源IgG1k型單克隆抗體，可選擇性地跟人VEGFR2的胞外區域組合，對VEGFR2磷酸化產生有效的阻止作用[20]。現如今，雷莫蘆單抗主要被應用于肺癌、胃癌等惡性腫瘤的藥物干預過程當中[21]。根據最新的一項Ⅲ期臨床試驗結果可以看出，在鉑類基礎化療失敗后，雷莫蘆單抗跟多西他賽聯合藥物干預，針對晚期或是轉移性尿路上皮癌患者PFS達4.07個月，較對照組中位PFS（2.76個月）顯著較高，不良反應也顯著可控[22-23]。另外，在藥物干預鉑類難治的泌尿上皮癌方面，雷莫蘆單抗屬于一種新型藥物干預方案[24]。雷莫蘆單抗中olaratumab與血小板衍生生長因子受體a（PDGFR-a）進行組合，可阻止PDGF-AA跟-BB配體誘發的PDGFR-a下游信號以及阻止受體被激活，在成年軟組織肉瘤（STS）患者的藥物干預中具有非常突出的作用[25]。另外，根據WAGNER等二期臨床試驗結果可知，針對轉移性胃腸間質瘤PDGFR-a基因突變的患者，選擇Olaratumab進行干預能夠延長治療該疾病的時間[26]。此外，Olaratumab能夠有效干預難治性腫瘤，目前在臨床中已進入二期研究階段[27]。

3 可溶性的VEGFR類

可溶性的VEGFR類藥物結構特點跟VEGFR細胞之外的結構域非常類同，都能夠經過跟VEGF的組合，有效阻止信號傳導的路徑[28]。其中，最具有代表性的藥物就是阿柏西普。II期VELOUR試驗的結果可以看出，阿柏西普跟FOLFIRI的方案（包含5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康）的聯合能夠極大的提升F0LFIRI加上安慰劑的總體生存時間，但是它的反應率也相對比較高[29]。現階段之中，經過FDA的批準，阿柏西普主要是應用在晚期結直腸癌的藥物干預中。但是，在一項多中心的Ⅲ期隨機性對照VENICE試驗之中，與安慰劑進行對比來看，潑尼松聯合阿柏西普、多西他賽治療藥物干預去勢抵抗性前列腺癌的不良反應及臨床療效、生存時間均無明顯的區別，但其適應證仍有待于進一步明確[30-31]。

4 小分子的TKIs類

阿帕替尼藥物是一種VEGFR2小分子的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于臨床中肺癌、胃腸道等惡性腫瘤患者的輔助抗血管藥物干預過程之中[32]。有學者[33]在調查267例二線化療失敗的晚期惡性腫瘤患者中，阿帕替尼在臨床有效性及安全性方面進行了客觀評價。研究的結果表明，跟安慰機組進行比較，阿帕替尼組的中位OS得到顯著改善，中位PFS也得到了顯著延長[34]。與此同時，在本次的研究中也發現，阿帕替尼在使用過程中會出現蛋白尿、手足綜合征、高血壓等3～4級非血液學的不良事件，與絕大多數血管靶向藥物臨床報道的不良反應不同[35]。另外，小分于酪氨酸激酶抑制劑在臨床中應用的藥物還包括西地尼布、呋喹替尼、舒尼替尼、索拉菲尼、莫特塞尼、阿西替尼等[36]。有一項三期臨床研究中發現了相似的結論，在初治轉移性腎細胞癌的過程中，跟索拉菲尼相比，阿西替尼的中位PFS數值延長了3.6個月，但類同的結果在OS上沒有明確表現，說明這2種藥物干預方案針對晚期腎癌患者，生存獲益并不顯著[37]。另有研究發現，西地尼布聯合吉非替尼，能夠顯著提升惡性膠質瘤患者的存活率跟反應率，這就表明，ECFR聯合VEGF的抑制藥物干預方案具有較高的臨床應用價值[38]。

5 其 他

臨床常用藥物恩度做為一種廣泛靶點的血管內皮細胞抑制劑類藥物，這個藥的抗血管生成機制并沒有得到明確的報道[39]。有一項研究主要是針對恩度胸腔灌注藥物干預惡性朐腔積液的meta分析，結果可以看出，跟單純化療相比，恩度跟化療藥物的聯合能夠顯著提升患者的ORR跟DCR[40]。與此同時，針對恩度在血管正常化時間窗這一方面，當前并未統一[41]。但有學者經過觀察跟比較重組人血管內皮抑素藥物干預NSCLC不與此同時間的CT灌注掃描參數，指出對于NSCLC腫瘤患者應用重組人血管內皮抑素藥物進行干預時，血管正常化時間窗是給藥后的1～3 d，該研究為聯合其他藥物干預NSCLC腫瘤提供了有效的參考，但仍舊需要進行更加深入的探究[42]。此外，參一膠囊重要組分為人參皂甙Rg3，是一種單體抗癌的中藥，該物質通過抑制腫瘤VEGF的表達，對腫瘤新生血管起到有效的抑制作用[43]。因此晚期惡性腫瘤患者在化療后，也多選擇參一膠囊來進行維持藥物干預，以此來進一步提升自身的免疫力，改善其QOL，且無顯著的不良反應，安全性較高[44]。

綜上所述，腫瘤血管生成的重要渠道是VEGF-VEGFR信號路徑介導跟有關TME的效果。為此，抗血管生成藥物干預就成為了惡性腫瘤藥物干預的關鍵[45]。尤其是近些年來，伴隨著精準醫學的不間斷推進，抗血管藥物干預跟免疫藥物干預及其他靶向藥物干預的聯合應用，不僅能夠為惡性腫瘤患者爭取到更多的生存時間，與此同時也能夠進一步增強抗腫瘤的功效[46]。如阿帕替尼、貝伐單抗以及恩度等藥物，在臨床抗血管藥物干預中的效果顯著[47-54]。但針對血管生成正常化時間窗，以及抗血管靶向藥物聯合免疫藥物干預的效果仍舊需要進行更加深入的探究。