骨髓間充質(zhì)干細胞治療股骨頭壞死的進展

吳豎光

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310000）

股骨頭壞死是由于不同病因?qū)е缕涔晒穷^的血液循環(huán)受到破壞后，使患者股骨頭出現(xiàn)塌陷、髖關(guān)節(jié)功能障礙的一種慢性疾病[1]。在剛患病時，主要發(fā)生在患者的股骨頭負重區(qū)，并在應(yīng)力作用下發(fā)生壞死，在受到修復(fù)不完善等原因使得股骨頭結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)股骨頭塌陷、變形、關(guān)節(jié)炎癥及功能障礙的現(xiàn)象[2-3]。近年來，隨著臨床對骨髓間充質(zhì)干細胞認知的不斷提高，也為臨床治療股骨頭壞死提供了一種新的選擇[4]。基于此，本文主要對骨髓間充質(zhì)干細胞治療股骨頭壞死的研究及應(yīng)用進行綜述。

1 股骨頭壞死的發(fā)病原因、發(fā)病機制

1.1 股骨頭壞死的發(fā)病原因 臨床中有關(guān)股骨頭壞死的病因闡述已經(jīng)多達40余種，但主要可以分為兩種類型[5]。一種為創(chuàng)傷性病因，常見于股骨頭骨折、股骨頸骨折以及髖臼骨折等；一種為非創(chuàng)傷性病因，常見于酒精中毒、激素、高血壓、血紅蛋白病、高尿酸血癥、紅斑狼瘡以及各種血色素病等。其中激素原因引起的股骨頭壞死主要是因為人體在長期服用大劑量激素后，可引起基因突變，導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝低纖溶狀態(tài)，這會使得股骨頭靜脈中發(fā)生血栓，股骨頭靜脈壓增高后，會引起動脈血流受損，使股骨頭骨細胞發(fā)生缺氧、缺血性壞死，最終引起股骨頭壞死的現(xiàn)象發(fā)生[6]。

1.2 股骨頭壞死的發(fā)病機制 目前，大部分學(xué)者認為微循環(huán)障礙是導(dǎo)致股骨頭壞死的一個共同發(fā)病機制。不管是對于原發(fā)性股骨頭壞死，還是繼發(fā)性股骨頭壞死，引起其出現(xiàn)病理演變的因素大致可以分為3個方面，病因、生物力學(xué)作用及破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收與骨的有效重建效率及平衡關(guān)系。其中病因會造成患者股骨頭微循環(huán)損害，使其骨細胞或骨髓組織等出現(xiàn)壞死的現(xiàn)象，骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化能力下降[7]。當(dāng)患者的股骨頭出現(xiàn)壞死時，會增強破骨細胞對骨小梁的吸收[8]。

2 骨髓間充質(zhì)干細胞研究

2.1 骨髓間充質(zhì)干細胞的特性 骨髓間充質(zhì)干細胞主要來源于中胚層，其居于多向分化的潛能，可以在特定的細胞因子誘導(dǎo)或相關(guān)理化條件下，分化為骨細胞、脂肪細胞、成肌細胞以及軟骨細胞等。除此之外，骨髓間充質(zhì)干細胞還具有表達多種基因的特點，可分泌出多種成骨活性因子，這為骨折的愈合創(chuàng)造了有利的條件[9]。

2.2 骨髓間充質(zhì)干細胞和生長因子 通常情況下，髓間充質(zhì)干細胞在進行修復(fù)的過程中，還需要多種生長因子進行參與。但是往往在這個時候，內(nèi)源性生長因子很難滿足修復(fù)過程中的相關(guān)需求，因此還需要借助外源性生長因子。臨床中股骨頭壞死患者在進行治療時，可以通過適當(dāng)引入生長因子的方式有助于加速骨髓間充質(zhì)干細胞的修復(fù)，使其缺損部位能夠得到重建，最終可有效促進患者疾病康復(fù)。目前臨床中常見的生長因子包括血管生成素1、骨形成蛋白2以及血管內(nèi)皮生長因子等。

3 骨髓間充質(zhì)干細胞治療股骨頭壞死的適應(yīng)證

臨床中在為股骨頭壞死患者進行治療時，首先應(yīng)該對其進行正確的診斷及分期。既往臨床通過X線將股骨頭壞死分為 4期，還包括山本5期分法及松野5期分法等。但是以上分期方式都存在一定的局限性。在1997年世界骨循環(huán)研究學(xué)會設(shè)立了國際骨壞死的相關(guān)壞死標(biāo)準(zhǔn)。這種分期方式可以有效反映其骨壞死的面積及部位等，可以為臨床治療提供有效的參考價值[10]。

4 骨髓間充質(zhì)干細胞治療股骨頭壞死的移植方式

4.1 髓芯鉆孔減壓并骨髓間充質(zhì)干細胞注射移植治療股骨頭壞死 臨床中在為股骨頭壞死患者實施治療時，顯示股骨頭內(nèi)高壓對于治療具有重要意義。其中骨內(nèi)循環(huán)具有腔室內(nèi)性質(zhì)，隨著正常的組織液以及造血組織等各種原因致其體積增大后，使得髓腔內(nèi)壓發(fā)生增高現(xiàn)象，從而引起微循環(huán)障礙及靜脈血流瘀滯等病理變化。對此，臨床試驗證明髓芯減壓術(shù)可以及時減少股骨頭髓腔水腫，同時還可以刺激減壓針周圍的血管形成，最終有利于延緩骨壞死的進展。雖然利用髓芯鉆孔減壓可以有效延緩骨壞死的進展過程，但是這種治療方式并沒有從本質(zhì)上解決股骨頭壞死的現(xiàn)象，若其骨內(nèi)壓繼續(xù)升高后，則會使得股骨頭出現(xiàn)塌陷的現(xiàn)象。但在髓芯鉆孔減壓的同時通過減壓通道置入硬膜外導(dǎo)管后，并將骨髓間充質(zhì)干細胞注射在其中，則可以有效改善患者骨內(nèi)高壓的現(xiàn)象，并且可以為股骨頭修復(fù)提供種子細胞，有利于促進新骨生成。賈駿麒等[12]研究顯示放射線可以通過誘導(dǎo)TGF-β1合成進而刺激NOX4表達升高，促進BMSCs向肌成纖維細胞發(fā)生分化，參與形成了放射性頜骨骨髓炎的病理表現(xiàn)。張景義等[13]研究顯示富集自體骨髓干細胞骨移植治療早中期股骨頭缺血性壞死可有效降低股骨頭塌陷發(fā)生率，值得應(yīng)用。

4.2 骨髓間充質(zhì)干細胞動脈灌注治療股骨頭壞死 將骨髓間充質(zhì)干細胞動脈灌注治療方式為股骨頭壞死患者進行治療后，主要可以起到幾個作用。第一個作用是疏通病變的股骨頭內(nèi)血管，改善靜脈回路現(xiàn)象，使其促進股骨頭的血供。第二個作用是可以改善股骨頭壞死部位或其周圍的血循環(huán)，并為其提供良好的血供環(huán)境。第三個作用是可有效保護其局部血管內(nèi)皮，有利于促進血管內(nèi)皮細胞的修復(fù)及血管增生等。江鋒等[14]研究顯示同種異體骨復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細胞治療股骨頭壞死能夠取得較好的效果，可防止股骨頭病變及塌陷。彭威等[15]研究顯示Arpin蛋白的表達會促進骨髓間充質(zhì)干細胞的遷移，增加宿主骨髓間充質(zhì)干細胞遷移至骨缺損部位，從而提高骨修復(fù)效果。

4.3 骨髓間充質(zhì)干細胞的組織工程技術(shù)治療股骨頭壞死 骨組織的工程技術(shù)主要是利用生命科學(xué)及工程學(xué)的技術(shù)及原理來進行設(shè)計、構(gòu)造以及培育活細胞，以此來研究生物替代物，最終應(yīng)用于人體組織器官的修復(fù)及重建中。將骨髓間充質(zhì)干細胞的組織工程技術(shù)應(yīng)用于股骨頭壞死的治療中，可以起到較好的治療效果。其中可以利用膠原、珊瑚復(fù)合用于股骨頭壞死模型中。骨髓間充質(zhì)干細胞的組織工程技術(shù)治療股骨頭壞死的原理可以分為以與兩個方面：第一個方面：可以為生長因子提供良好的載體，能夠促使骨髓間充質(zhì)干細胞進行有效的分化。第二個方面：使用支架后可保證股骨頭壞死的部位擁有高濃度的骨髓間充質(zhì)干細胞。

5 小 結(jié)

骨髓間充質(zhì)干細胞為股骨頭壞死疾病的臨床治療提供了新的研究熱點，并且受到了廣大學(xué)者及醫(yī)者的關(guān)注。不同來源的骨髓間充質(zhì)干細胞分化潛能是否一樣，以及植入的骨髓間充質(zhì)干細胞與正常形成的骨髓間充質(zhì)干細胞是否存在組織學(xué)或生物學(xué)上面的差異等問題，還需要更多的學(xué)者進行進一步的探究，從而使得骨髓間充質(zhì)干細胞在股骨頭壞死的治療中可以發(fā)揮更大的價值。