艾滋病抗逆轉錄病毒治療復合制劑的應用進展

馬春濤 霍秀敏 王 強

（1 中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心，北京 102206；2 國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022）

艾滋病抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的開展，改善了艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者/艾滋病患者預后，提升患者生存質量并預防艾滋病傳播[1]，ART藥物的不斷發展和技術進步起到關鍵作用。ART固定劑量復合制劑（fixed-dose combination，FDC）使復雜的“雞尾酒”療法趨于簡單化，從而提升治療依從性并改進治療效果，近幾年發展迅速，已逐步在ART中占據地位并成為藥品生產企業研發的重點。本文通過檢索國際和國內常用FDC信息，結合國內市場調研，綜述FDC的進展及應用現狀，為此類藥物的市場供應及臨床應用提供參考。

1 艾滋病ART復合制劑的應用現狀

由單一作用機制ART藥物對HIV只能產生短暫的病毒抑制作用，且需大劑量給藥，易導致毒性增加并產生耐藥性，所以標準的ART方案都是聯合使用3種或3種以上不同作用機制藥物，俗稱“雞尾酒療法”，以發揮最大強度的抗病毒作用，持續抑制病毒并降低耐藥性。治療時患者需把幾種藥混在一起服用，每日1～3次，最多時一天需服用18粒藥片，服藥片數和次數較多給患者治療帶來顯著負擔，影響治療依從性，從而影響治療效果。故許多藥企開始致力研究簡化劑量方案的復合制劑，把幾種藥物做成一片，方便患者服用以提高治療依從性。一些二合一、三合一、四合一的FDC相繼問世，甚至不同藥企相互合作研發新的FDC，越來越多療效更好、服用更便捷、安全性更高的新作用機制藥物逐漸上市，并逐步取代有效性、依從性及安全性較弱、不良反應較大的單劑。2019年全球藥品銷售額前100種中，艾滋病ART藥物共占8種，其中7種是FDC，FDC占據了全球艾滋病ART藥物市場份額約50%。FDC逐步成為ART藥物市場主流。

2 FDC的研發進展

自1997年全球第一個ART復合制劑問世以來，至今已有 20余種FDC應用于艾滋病臨床治療。FDC從最初二聯藥物組合為主發展到目前三聯、四聯組合占據主導地位，并逐步實現單一片劑治療方案（single tablet regimens，STR）[2]。

2.1 從同類組合到交叉類別到STR Combiv（雙汰芝）是全球第一個ART復合制劑，由齊多夫定（AZT）和拉米夫定（3TC）兩個核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTIs）組成，1997年研發，每次1片，每日2次，簡便的用藥方案在當時迅速成ART優選用藥。該藥品2011年3月專利期失效后，我國安徽貝克生物制藥有限公司研發的齊多拉米雙夫定片獲得國家食品藥品監督管理局審批注冊，成為我國第一個實現國產化的FDC，并于2012年用于國家艾滋病免費ART項目。此后至2004年注冊上市的FDC，包括2000年的Trizivi（AZT+3TC+阿巴卡韋，三協唯）、2004年的Epzicom（3TC+阿巴卡韋，克韋滋）、2004年的Truvada[富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）+恩曲他濱（FTC），舒發泰]組成的單劑均為NRTIs類，專利保護期在2016—2018年相繼失效，但在我國無該藥物的仿制藥上市，也無企業提出申請臨床驗證。以上FDC在我國應用有限，除了因受專利保護無法仿制、價格較高之外，單一的NRTIs作用機制使得該類FDC難以形成完整高效的治療方案也是原因之一。

2000年9月研發上市的Kaletra/Aluvia是唯一在同一藥片內包含蛋白酶抑制劑的FDC，即洛匹那韋+利托那韋，最早為需冷藏的膠囊劑型，2005年10月推出無須冷藏片劑，更便于儲存和運輸，是目前全球注冊最廣泛的復合蛋白酶抑制劑藥物，有成人及兒童使用的不同劑型。2013年世界衛生組織將其列為3歲以下兒童一線用藥，成人及青少年二線首選用藥[3]。2003年3月該藥品在我國完成注冊，商品名為克力芝，主要用于國家免費ART二線用藥。該FDC專利期到2024年，我國目前只有進口。2020年雅培公司宣布放棄該藥品專利保護，我國藥企已向國家藥品監督管理局提出注冊申請，國產仿制藥上市后有望大幅降低國家ART藥品費用。

為盡可能減少患者服藥負擔，FDC的研發逐漸趨于每日 1片服用，同時，為滿足高效治療的需求，FDC的組成單劑使用交叉作用機制藥物，并進而實現STR，1片FDC就是一個完整的治療方案，服用1片即可完成患者治療。為此，藥企之間相互合作、共同開發，2006年上市的Atripla，由TDF+FTC+依非韋倫組成，是藥企聯合研制開發的第一個交叉類別的FDC，因治療方案簡化且療效更優，迅速成為臨床歡迎的艾滋病患者初始治療的完整方案。2011年上市的Complera（康普萊），由TDF+FTC+利匹韋林（RPV）組成，也是藥企聯合研制的交叉類別單劑組成的FDC，2015年12月批準在中國上市，是首個在中國獲批的實現STR的艾滋病ART復合制劑。

2.2 ART單藥的發展促進FDC快速發展 隨著艾滋病治療需求日益增加以及藥品市場發展，近10年ART藥品更新換代加速。藥物的作用機制類型不僅限于最初的NRTIs、非核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，新類型藥物因為更加廣譜的抗病毒性能和較好療效，以及較低的不良反應而逐漸被推崇；同類型藥物也逐漸被毒性更低、劑量更小、療效更優的新類型藥物逐步占據主導，從而也促進了FDC的發展。TDF因具有良好的安全性和有效性，作為ART基礎用藥，近1/3的復合制劑都有TDF。其二代產品富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與其相比用量小，對腎臟和骨損傷小，具有非常高的抗病毒療效[4]，上市后即成為FDC的主要組成用藥之一。2015年11月上市的Genvoya（捷扶康）是首個包含TAF的ART四合一FDC，由TAF+FTC+埃替拉韋（EVG）+考比司他（Cobi）組成。Odefsey（RPV+FTC+TAF）、Descovy（FTC+TAF，達可揮）以及Sytuza（達蘆那韋+Cobi+FTC+TAF）是隨后獲批的以TAF為基礎的FDC，因對腎功能與骨密度指標的影響更小，將逐步替代療效相當的含TDF的復合制劑Complera和Truvada。

隨著ART廣泛應用，HIV的耐藥問題成為影響療效的重要原因[5-6]，整合酶鏈轉移抑制劑通過阻斷HIV復制過程這個新的作用靶點，上市后便引起廣泛關注。其高效低毒的特點，已成為國家艾滋病治療指南中的首選推薦，目前上市的整合酶鏈轉移抑制劑主要有拉替拉韋（RAL）、埃替拉韋（EVG）、多替拉韋（DTG）和比克替拉韋鈉，均有FDC產品[7]。2012年和2015年上市的Stribild（TDF+FTC+Cobi+EVG）和Genvoya均含有EVG，2014年、2017年和2019年上市的Triumeq（DTG+FTC+Cobi+EVG，綏美凱）、Juluca（DTG+RPV）和Dovato（DTG +3TC）都含有DTG，2018年上市的Biktarvy是含比克替拉韋鈉的三聯FDC[8]，由比克替拉韋鈉+FTC+TAF組成，2019年8月在我國國家藥品監督管理局注冊。以上FDC因服藥劑量小且服用方便，在很大程度上增加了患者服藥的順應性，抗病毒療效及CD4上升的效果超過了其他類型組合的FDC[9]，且不需要增強劑。世界衛生組織在2015年更新的HIV抗病毒指南中，也首次將Triumeq作為唯一的整合酶抑制劑納入初治患者一線方案的備選方案。

3 我國FDC在臨床中的應用情況

3.1 我國FDC研發仿制能力逐漸增強 國家藥品監督管理局數據庫顯示，目前有40余家制藥公司具有ART藥物研發生產能力，批準進入臨床使用的藥物包括NRTIs、非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑單劑及FDC等 30余個品種。目前國內已注冊的復合制劑10余種，進口藥仍占較大比重[10]。與早期上市的三協唯、雙汰芝、克力芝等應用速度相比，近兩年艾滋病ART生產企業在國內注冊FDC進度較快，包括Delstrigo（3TC+TDF+多拉韋林）、Biktarvy，2018年在國際完成注冊上市后，2019年即在我國完成注冊。國內外艾滋病ART藥物在中國上市時間加快，得益于我國政府對艾滋病防治的重視以及對ART藥物施行的特殊審批政策。

國內企業開發的FDC有：上海迪賽諾生物醫藥有限公司開發的司坦夫定+3TC+奈韋拉平（NVP）和AZT+3TC+NVP、浙江華海藥業開發的NVP+茚地那韋+去羥肌苷、安徽貝克生物制藥有限公司開發的AZT+3TC和TDF+3TC，其中NVP+茚地那韋+去羥肌苷和司坦夫定+3TC+NVP在2009年已淘汰使用。AZT+3TC組成單藥是《國家免費艾滋病抗病毒治療手冊》第四版一線用藥[11]，自2012年由政府采購用于國家免費ART項目。當前艾滋病ART的研發已成為各大醫藥企業的重要課題。隨著TDF的國產化，國內已有諸多公司在研發申報含TDF的復合制劑，其中由安徽貝克生物制藥有限公司研發的TDF+3TC復合制劑已于2019年1月5日注冊上市。目前國內企業在研的含TDF的品種還有TDF+FTC、TDF+FTC+依非韋倫、TDF+3TC+依非韋倫、TDF+FTC+RPV等。另外還有含TAF的TAF+FTC+RPV、TAF+FTC、EVG+cobi+TDF+FTC等，均處在不同研發階段。隨著我國對艾滋病防治工作的逐步深入以及對ART藥品研發的投入加大，國內企業研發仿制能力逐漸增強。

3.2 受專利影響FDC上市進程較慢 原研藥一般都有15～20年的專利保護期，迫于專利限制，原研藥企在化合物專利、制劑專利到期后，還擁有制備工藝專利、用途專利、晶型專利、中間體及制備方法專利、原料藥純化方法專利等，使專利藥的保護期相應延長[12]。目前國際上常用的大多數單藥和FDC都在專利保護期內。TAF在美國和歐洲的專利保護期分別到2025年和2027年，Genvoya中的化合物也受到多重專利保護，最后一項專利的保護期甚至持續到2032年。受專利影響，國內企業在臨床研究中遇到較多困難：單劑原研藥或FDC仿制藥如何以合法途徑獲得、參比制劑如何選擇、臨床試驗需大量患者進行療效考察等，制約了國內企業在FDC的研發進程。藥企即使具備一些FDC的研發生產能力，但因專利受限也難以在國內注冊上市使用。

3.3 受價格影響FDC難以在國內廣泛應用 我國ART治療藥品主要由中央財政支持通過集中招標采購的方式供應，隨著治療范圍擴大及治療人數不斷增加，政府在ART藥品的投入逐年增大，負擔加重。療效較優的進口FDC價格較高，一瓶藥的價格甚至高于國產一線治療方案一年用費，高昂的價格限制了FDC在國內廣泛應用。

4 小 結

艾滋病ART一直以來的發展方向就是在不犧牲療效的前提下盡量減少患者藥物負擔，由原來的每日多次服用多種藥物，過渡到現在每日服用1～2次，再到將來可能實現的數周或數月服用一次藥物，乃至最后的功能性治愈，即長期不服藥物體內病毒也不會反彈。隨著艾滋病ART的開展深入，二線治療時間的延長，部分患者出現對現有藥物的耐藥，同時為提高患者服藥依從性，FDC的使用成為ART主流，藥企對FDC的研發備受關注。提示我國藥品生產企業提前做好研發生產儲備，政府在FDC的專利保護、推動仿制FDC的研發加大力度。另外，醫療保險、非免費途徑等多渠道藥品供應模式構建將在進一步推進企業研發供應的積極性同時，也利于更優FDC在我國的廣泛應用。