圍術期低血壓在非心臟手術后心肌損傷中的研究進展*

史宛瑞 綜述 張建峰 韓永正 審校

(北京大學第三醫院麻醉科，北京 100191)

近年來，學術界提出非心臟手術后心肌損傷(myocardial injury after non-cardiac surgery, MINS)的概念，由圍術期心肌梗死擴展而來，指非心臟手術后患者心源性肌鈣蛋白升高。導致MINS的原因可能有：術前合并基礎疾病，如原發性高血壓、糖尿病、冠心病及慢性腎功能疾病等；急診手術；術中出血量大；術中或術后低血壓、氧合不良及腎功能下降等。低血壓可導致心、腦、腎等重要器官缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury, IRI)，不僅是麻醉相關死亡的最常見因素，也與術后死亡率升高相關，嚴重影響患者預后和遠期轉歸。微創外科技術具有創傷小、恢復快等特點，已廣泛應用到臨床實踐中，術中為保持術野清晰，可能需要控制性降壓，圍術期低血壓可通過各種機制導致心肌損傷，嚴重的心肌損傷可導致患者死亡，因此，及時識別、干預心肌損傷尤為重要。本文就圍術期低血壓與心肌損傷的相關研究進行文獻總結，為臨床決策及后續研究提供參考。

1 低血壓導致心肌損傷的機制

圍術期低血壓尚無明確定義，既往多通過收縮壓或平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)的絕對值或相對值來確定，約41%患者術中出現一過性收縮壓低于80 mm Hg，93%患者曾出現收縮壓低于基線值20%，不同文獻低血壓診斷標準不同，發生率也有差異(5%～99%)[1]。圍術期低血壓對心血管系統的影響主要表現為心率失常、心肌梗死、心功能衰竭。低血壓患者通過增加心率來滿足機體需求，但心動過速會增加心肌耗氧量，減少舒張期充盈時間，導致心肌供需失衡，加之低血壓導致的心肌缺血，造成心肌損傷，進一步減少缺血部位的氧供，造成惡性循環，影響心臟功能。Abbott等[2]認為雖然心肌損傷與心動過速有關，但當心率超過100次/min且持續時間較長時，心肌損傷才較為明顯。

低血壓導致心肌損傷與心肌IRI密切相關。心肌IRI 是指冠狀動脈阻塞后再通，心肌組織損傷反而加重的病理過程[3]，引起心肌細胞結構及功能發生不可逆改變[4]。IRI主要通過自由基生成、細胞內鈣超載、白細胞高度聚集等機制加劇心肌損傷[5]。心肌缺血后線粒體功能發生障礙，線粒體通透性轉換孔開放，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成減少，不能為心肌收縮提供足夠能量。血管再通恢復血供后，大量的氧自由基及降解產物無法被機體清除[6]，冗余的氧自由基導致細胞膜脂質過氧化，細胞通透性增加造成進一步損傷[7]。細胞內鈣濃度明顯增多，造成細胞膜、線粒體膜、肌漿網膜等生物膜損傷；再灌注后，胞漿中鈣濃度增加，刺激線粒體和肌漿網的鈣泵攝取鈣離子，導致肌漿網及線粒體內ATP大量消耗，同時干擾其內能量代謝，使能量代謝障礙，ATP生成減少。再灌注損傷會產生白三烯等具有強趨化作用的物質，導致白細胞吸附于血管內皮，加劇微血管阻塞，從而對組織產生損傷。

低血壓導致心肌細胞缺血缺氧，造成心肌細胞損傷，影響心肌酶和肌鈣蛋白的活性。心肌損傷后心肌細胞膜完整性遭到破壞，肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶釋放入血，血清中的心肌酶濃度迅速升高。隨著低血壓時間的延長，心肌損傷程度也進一步加劇[8]。心肌損傷時，心肌細胞因缺血缺氧發生變性壞死，胞質內游離狀態的肌鈣蛋白迅速進入血液，同時結合狀態的肌鈣蛋白隨著肌原纖維的崩解而逐漸分解，導致血清肌鈣蛋白水平增高。

圍術期低血壓可通過多種機制導致心肌損傷，主要通過心肌IRI以及心肌酶改變等，在這些機制作用過程中進行及時干預，有可能減輕低血壓導致的心肌損傷程度。

2 心肌損傷的檢測

缺血可引起肌鈣蛋白升高，導致心肌損傷[9]。心肌梗死主要是由于冠狀動脈斑塊破裂栓塞血管造成，病因眾多，與氧供需不平衡和冠狀動脈血栓形成密切相關。年齡>45歲的患者約有8%術后會發生心肌損傷[10]，其中65%的患者完全沒有臨床癥狀[11]。一項來自13個國家的多中心研究表明，隨著患者肌鈣蛋白升高(20～65、65～1000、>1000 ng/L)，術后30 d死亡率也在增加(3.0%、9.1%、29.6%)，且93.1%的MINS患者沒有心肌缺血癥狀，因此，應重視肌鈣蛋白升高的臨床意義[12]。

肌鈣蛋白篩查適用于年齡≥45歲的外科住院患者，約75%的術后心肌梗死發生在手術后2 d內，因此，需重點關注術后早期結果[13]。此外，非心源性因素如終末期腎病、膿毒癥和肺栓塞也會導致肌鈣蛋白升高，因此，術前進行血清肌鈣蛋白檢測，有助于臨床醫生解釋術后變化。

肌鈣蛋白作為檢測心肌損傷的有效指標，預測價值高，費用低廉，檢測試劑方便獲取，適合圍術期對患者進行檢測[14]。肌鈣蛋白篩查陽性的患者，可能存在心肌損傷，導致心臟病發作，必要時需要進行藥物干預治療，如阿司匹林、他汀類藥物等；需要改善血壓控制情況，同時也可利用行為認知療法鼓勵患者改變生活方式，如戒煙、合理飲食和加強鍛煉等[15]。

目前，高敏感肌鈣蛋白作為檢測MINS的生物標志物，具有高度特異性，≥65歲的患者術后3 d內常規篩查可避免漏診90%的MINS無癥狀患者[16]。但在目前圍術期指南中，并未將高敏感肌鈣蛋白作為常規篩查的指標。

3 心肌損傷的預防

術后心肌梗死是圍術期死亡的重要原因，因此，大量研究聚焦于圍術期心肌損傷的預防性治療。目前，關于圍術期心肌損傷的預防尚無統一標準，術前評估合并心血管風險的患者，可通過藥物治療使其獲益，如β受體阻滯劑、α受體激動劑、阿司匹林、他汀類藥物等。一項隨機雙盲研究比較了8000例心血管風險較高的手術患者應用緩釋美托洛爾和安慰劑對心肌損傷的影響，結果提示使用β受體阻滯劑的患者術后心肌梗死發生率(4.2%)顯著低于對照組(5.7%)，但使用β受體阻滯劑的患者中風發生率和死亡率(1.0%和3.1%)顯著高于對照組(0.5%和2.3%)，增加總體死亡率[17]。因此，美托洛爾的急性治療不能安全地預防術后心肌梗死，但低劑量或其他β受體阻滯劑效果可能會更好，有待進一步研究驗證。

應用抗血小板藥物預防圍術期心血管風險時，需要平衡出血與血栓栓塞的風險。阿司匹林的抗血小板活性可減少冠狀動脈血栓形成風險，在預防繼發性梗死方面起重要作用。一項10 010例心血管風險較高的非心臟外科住院患者的隨機雙盲研究比較阿司匹林和可樂定的作用效果，結果顯示阿司匹林并沒有降低心肌梗死或30 d內死亡風險，發生大出血的機率(4.6%)顯著高于安慰劑組(3.8%)[18]。既往研究雖然提示α受體激動劑如可樂定可控制心率，不會引起與β受體阻滯劑一樣嚴重的低血壓，但有證據表明可樂定不但沒有降低全因死亡率和心肌梗死發生率，反而導致嚴重低血壓和非致命性心臟驟停的發生率(47.6%和0.3%)，顯著高于安慰劑組(37.1%和0.1%)[19]。

他汀類藥物作為高風險非心臟手術患者的推薦用藥，可減少圍術期心血管事件發生率。一項meta分析35項隨機對照研究，共納入8200例，在非心臟手術中應用他汀類藥物可降低術后心肌梗死的發生率(OR=0.44)[20]。長期服用他汀類藥物的患者術前停藥組心肌梗死發生率(8.0%)顯著高于非停藥組(3.6%)[21]。一項由180 478例非心臟手術患者參與的研究表明，術后早期使用他汀類藥物可減少術后30 d全因死亡率(RR=0.82)及心臟相關并發癥(RR=0.73)[22]。

圍術期使用β受體阻滯劑、阿司匹林和可樂定均不能降低心血管疾病風險，甚至可能出現出血、低血壓、心動過緩等并發癥。此外，麻醉因素也是手術患者心肌損傷的影響因素之一。Caveolin-3作為結構蛋白和內源性分子，具有心肌保護作用，丙泊酚可通過抑制Caveolin-3的降解、抑制心肌IRI進而發揮心肌保護作用[23]。水通道蛋白與心肌水腫的發生密切相關，Lin等[24]研究表明瑞芬太尼可通過抑制水通道蛋白發揮心肌保護作用。體外循環下冠狀動脈旁路移植手術414例，比較七氟醚麻醉和全憑靜脈麻醉對心肌保護的作用，全憑靜脈麻醉組患者術后1年死亡率為12.3%，七氟醚組為3.3%，七氟醚可通過心肌預處理起到心肌保護作用，降低術后死亡率[25]。

關于MINS的預防仍存在爭議，針對同一藥物的不同研究結論也有所不同，仍需更多大樣本的隨機對照臨床研究來明確藥物對心肌的作用。

4 術中低血壓

術中血流動力學穩定對于維持心、腦、腎等重要臟器的功能至關重要，術中低血壓與死亡率之間存在較強相關性[26]。維持MAP約65 mm Hg數分鐘便可產生心肌損傷，腎臟損傷的閾值更高，接近75 mm Hg[27]。與MAP變化值相比，MAP變化百分比的預測性相對較差。Gu等[28]研究表明單純術中低血壓會顯著增加非心臟手術后成年患者術后30 d死亡率、重大心臟不良事件、心肌損傷和急性腎損傷風險。Vernooij等[29]報道術中低血壓導致術后心肌損傷發生率為14.9%，急性腎損傷發生率為14.8%。

若將低血壓定義為MAP≤65 mm Hg，約有1/3低血壓發生在麻醉誘導和切皮之間。除患者體位因素外，切皮前的低血壓主要由麻醉藥擴張血管引起，因而可通過調整用藥預防。根據患者術前基礎情況選擇合適麻醉方法、藥物種類和劑量，有助于減少圍術期低血壓的發生。

Futier等[30]將298例隨機分為2組，一組為控制血壓組，當收縮壓≤80 mm Hg或低于基線的40%時使用麻黃素處理，另一組為去甲腎上腺素輸注組，手術期間和術后4 h維持收縮壓穩定，結果顯示全身炎癥反應綜合征和(或)至少一個器官衰竭在去甲腎上腺素組發生率38.1%，在控制血壓組發生率為51.72%，相對風險為0.73。低血壓會促發炎癥反應，甚至可能導致器官功能受損或者衰竭。即使是短暫輕度低血壓也可能對患者產生不利影響，MAP接近65 mm Hg是重要臟器損傷的閾值。重要臟器損傷取決于低血壓的持續時間和嚴重程度，當平均血壓達到55 mm Hg時，只需要幾分鐘就會對心臟和腎臟產生損傷[31]，但是并非所有患者術中發生低血壓均會產生不良反應，有心血管疾病風險的患者更易產生相關并發癥。

術中低血壓是造成MINS的重要原因，特別是合并心血管疾病的患者，因此，術中要及時嚴密關注患者血壓，一旦降低及時采取措施，維持合適的血壓。

5 病房和重癥監護室(intensive care unit，ICU)低血壓

由于麻醉醫生的實時監護，術中發生低血壓往往處理比較及時，相比之下，患者在病房內發生低血壓比較隱蔽，不易被識別。患者在病房和ICU發生低血壓，會導致心、腦、腎等重要器官損傷，與術后30 d內心肌梗死和死亡率升高顯著相關[31]。ICU患者急性腎損傷遠比心臟損傷更常見，急性腎損傷的嚴重程度是住院患者死亡率升高的獨立危險因素[32]。

ICU內敗血癥患者的低血壓和住院死亡率呈正相關，MAP<65 mm Hg，血壓每降低1 mm Hg，住院死亡率增加11.4%，心肌損傷發生率增加3.7%，急性腎臟損傷發生率增加7.0%[33]。此外，住院死亡率不僅與低血壓程度有關，也與持續時間有關，MAP<65 mm Hg每延長2 h，住院死亡率增加3.6%；MAP<65 mm Hg維持6～8 h比一過性血壓<65 mm Hg急性腎臟損傷發生率增加37%。與低血壓導致住院死亡率和急性腎臟損傷發生率升高不同，較低的血壓閾值不會導致心肌損傷顯著惡化。低血壓還可通過影響腦灌注從而對認知功能產生影響，MAP<65 mm Hg時血壓每降低1 mm Hg，術后譫妄危險比增加0.11[34]。

血壓要維持在合適水平，過高或者過低均會導致相應并發癥。Asfar等[35]將776例感染性休克根據MAP分為較高血壓目標組(80～85 mm Hg)和較低血壓目標組(65～70 mm Hg)，結果顯示與較低血壓目標組(34.0%)相比，心房顫動在血壓較高組更常見(36.6%)，但二者腎臟損傷方面、術后28 d和90 d死亡率無統計學差異，因此，血壓要維持在合適水平。

但是關于血壓維持在何種程度對機體的損傷最小仍有爭議，也有研究[36]表明MAP需要遠遠高于65 mm Hg，甚至高達90 mm Hg，以預防重癥監護患者的低血壓器官損傷。由于全身麻醉患者基礎代謝率減低等原因，病房和ICU患者與全身麻醉患者的血壓維持仍有一定的區別。

6 小結

MINS較為常見，大部分患者沒有臨床癥狀，容易漏診，導致患者出現嚴重并發癥甚至死亡，各種篩查手段如肌鈣蛋白等對及時發現該病有重要意義，但目前指南尚未明確指出何種方式為檢測MINS的最佳手段，仍需進一步探究檢測MINS的最佳手段。目前，尚不清楚心肌損傷的預防治療方法，藥物治療(如β受體阻滯劑、α受體激動劑、阿司匹林、他汀類藥物等)可能有益，但仍需要大樣本隨機對照研究驗證。眾多因素可導致心肌損傷，其中圍術期低血壓是較為重要的原因，因此，術中及術后將血壓控制在合適水平，可在一定程度減少心肌損傷的發生。