早期子宮頸癌保留生育功能手術的術式選擇和新輔助化療

熊光武

(北京大學國際醫院婦產科，北京 102206)

經過嚴格精細的術前評估和篩選，早期宮頸癌年輕患者中不適合保留生育功能手術(fertility-sparing surgery，FSS)的患者絕大多數已被排除，符合FSS適應證者需要根據腫瘤的具體情況和醫方的技術和設備條件等系統性思考和確定以下幾個方面問題：術式選擇宮頸錐切術、單純宮頸切除術(simple trachelectomy，ST)還是廣泛宮頸切除術(radical trachelectomy，RT)？若選擇RT，是選擇經陰道途徑還是開腹或腹腔鏡？是否需要先行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)？選擇恰當的FSS術式和進行必要的NACT預處理關系到早期宮頸癌年輕患者的腫瘤學預后和妊娠結局。本文擬就FSS術式選擇和NACT闡述個人觀點，權作拋磚引玉之拙見，不當之處歡迎討論和指正。

1 宮頸腫瘤切除的術式選擇

早期宮頸癌FSS是以達成患者生育愿望為目的的手術，術后總妊娠率和活產率一直較低，近30年來并無顯著改善。Bentivegna等[1]系統回顧文獻報道的2777例ⅠB期宮頸癌FSS，944例術后妊娠納入分析，包括宮頸錐切術、ST、經陰道廣泛宮頸切除術(vaginal radical trachelectomy，VRT)、開腹廣泛宮頸切除術(abdominal radical trachelectomy，ART)、NACT聯合RT或ST等5種FSS類型；術后總妊娠率為55%，活產率70%，早產率38%；其中VRT妊娠率高于ART，5種FSS類型的活產率相當，ST/宮頸錐切術以及NACT后FSS早產率顯著低于其他術式；中孕期胎兒丟失和早產主要與胎膜早破有關。Pandraklakis等[2]的文獻回顧包括3042例早期宮頸癌，其中2838例FSS，FSS術后計劃妊娠者中2/3可自然妊娠或通過輔助生殖技術妊娠，活產率為63.9%，活產者中早產率高達37.6%；根治性FSS如ART、腹腔鏡廣泛宮頸切除術(laparoscopic radical trachelectomy，LRT)、機器人輔助腹腔鏡廣泛宮頸切除術(robotic-assisted radical trachelectomy，RRT)和VRT等術后早產率較高。早產的主要原因是術后宮頸長度不足所致宮頸機能不全，以及上行感染及繼發性臨床或亞臨床的絨毛膜羊膜炎。由于缺乏標準化的FSS術后妊娠期管理方案，難以得到良好的產科結局。Nezhat等[3]系統復習65項研究3044例FSS患者并進行meta分析，其中1047例有生育結局的妊娠，FSS術后平均臨床妊娠率為55.4%，其中20%是通過輔助生殖技術助孕獲得妊娠，VRT術后妊娠率相對較高，為67.5%；平均活產率為67.9%。Kuznicki等[4]系統復習53項FSS研究，RT術后復發率為3.9%～4.2%，病死率為0.7%～1.7%，妊娠率為36.2%～49.4%，活產率為44.0%～65.0%，也是以VRT的妊娠率和活產率為最高；而ST/宮頸錐切術后復發率和病死率與RT相當，分別為4.2%和0.8%，妊娠率和活產率相對更高，分別為55.1%和71.9%。Zhang等[5]系統復習60項研究2854例FSS并進行meta分析，其中2479例RT，275例宮頸錐切術，RT術后妊娠率為20.5%(16.8%～24.5%)，自然流產率24.0%(18.8%～29.6%)，早產率26.6%(19.6%～34.2%)，宮頸錐切術后分別為36.1%(26.4%～46.2%)、14.8%(9.3%～21.2%)和6.8%(1.5%～15.5%)。以上FSS相關的妊娠參數因數據庫和納入標準不同而存在較大差異，但總的趨勢基本一致，即FSS術后妊娠率和活產率，VRT較其他類型RT更高，宮頸錐切術、ST等非根治性FSS較各種RT均有明顯改善。因此，在嚴格掌握FSS適應證的前提下，優先選擇宮頸錐切術、ST或VRT可能是改善FSS術后妊娠結局的更好途徑。遺憾的是，目前仍有45%左右的患者在FSS術后即使通過輔助生殖技術助孕，也很難受孕，成功受孕者中仍然有30%～40%未能獲得活產新生兒。換言之，FSS僅僅是保留了早期宮頸癌年輕患者的生育器官，其中高達60%～70%仍然生育無望，這有悖于開展FSS的初衷。面對如此困境，如何改善FSS術后妊娠率和活產率，降低流產和早產率，是不能回避的核心問題。

FSS術中宮頸及腫瘤切除范圍需根據腫瘤分期做出選擇，以保障手術安全性或腫瘤預后。根據國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2018宮頸癌指南，ⅠA1期淋巴血管間隙浸潤(lymphovascular space invasion，LVSI)陰性者，行宮頸錐切術并密切隨訪即可。ⅠA1期LVSI陽性及ⅠA2期有3種選擇：①宮頸錐切+腹腔鏡或腹膜外盆腔淋巴結切除術(pelvic lymph node dissection，PLND)；②ART、VRT、LRT或RRT+PLND；③ST+PLND或前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)示蹤活檢術。ⅠB1期推薦選擇ART、VRT、LRT或RRT+PLND。選擇VRT者，應先行腹腔鏡PLND，冰凍病理確認淋巴結轉移陰性后行VRT，或等待1周由常規石蠟病理確認淋巴結轉移陰性后再行VRT。

美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)宮頸癌指南2021.V1版有所不同。ⅠA1期LVSI陰性者行宮頸錐切術，切緣陰性即可，即腫瘤和高級別鱗狀上皮內病變距離切緣>3 mm；切緣陽性者可重復宮頸錐切或ST。ⅠA1期LVSI陽性和ⅠA2期首選RT+PLND，可選擇SLN示蹤活檢術替代PLND；也可選擇宮頸錐切+PLND或SLN示蹤活檢術，切緣陰性即可，切緣陽性可重復宮頸錐切或ST。ⅠB1或ⅠB2期推薦RT+PLND±腹主動脈旁淋巴結切除術(para-aortic lymph node dissection，PALND)，可選擇SLN示蹤活檢術替代PLND和PALND。PALND通常達到腸系膜下動脈水平即可，也可根據臨床和影像學檢查結果調整。VRT+腹腔鏡PLND/PALND為經過嚴格篩選的ⅠA2期或ⅠB1期宮頸癌提供了保留生育能力的機會，宮頸、陰道上段和宮旁組織切除范圍與B型廣泛子宮切除術(radical hysterectomy，RH)相同，保留子宮體部；VRT術后妊娠者中，中孕期妊娠丟失率為10%，≥37周足月產率為72%。ART宮旁切除范圍類似于C型RH，適用于ⅠB1～ⅠB2期宮頸癌，已用于腫瘤直徑2～4 cm者。FSS適用于腫瘤直徑≤2 cm的ⅠB1期宮頸癌。小細胞神經內分泌癌、胃型腺癌和惡性腺瘤均不適合FSS。腫瘤直徑<2 cm者SLN檢出率和示蹤效果最佳。

對于NACT后適合FSS者宮頸局部切除范圍，FIGO 2018和NCCN 2021.V1宮頸癌指南均無具體規定，可根據殘存腫瘤大小和期別參考前述FIGO和NCCN標準酌情決定，推薦上調至較同等大小或期別的宮頸腫瘤對應的手術范圍更大一些。

宮頸腫瘤的切除有經陰道和經腹兩種途徑，經腹途徑包括開腹、腹腔鏡和機器人腹腔鏡等，具體選擇哪一種途徑可根據術者的技術擅長和所擁有的平臺條件決定，也與腫瘤期別和各種術式的特點關系密切。無論選擇哪一種途徑手術，都要求術者具備相應的手術技術儲備、手術器具或平臺，特別是RT。ⅠA期腫瘤首選經陰道途徑(宮頸錐切、ST或VRT)，術后腫瘤學和妊娠結局俱佳，而不宜選擇經腹途徑；ⅠB1期腫瘤首選VRT，術后妊娠結局較ART更佳[6]；ART更適合ⅠB2期直接手術者，NCCN指南也如此推薦。

PLND/PALND手術途徑取決于宮頸腫瘤切除的途徑，可選擇開腹或腹腔鏡，后者包括多孔腹腔鏡、經臍單孔腹腔鏡、機器人腹腔鏡和機器人單孔腹腔鏡等；禁忌采用經陰道單孔腹腔鏡手術(vaginal natural orifice transluminal endoscopic surgery，v-NOTES)，除了該技術尚不成熟外，根本原因是可能造成宮頸局部腫瘤病灶脫落種植，甚至擴散至盆腹腔，不符合無瘤原則。選擇VRT、ST或宮頸錐切術等經陰道途徑切除宮頸腫瘤者，腹腔鏡PLND/PALND更微創，盆腹腔臟器干擾少，對術后妊娠率的影響也就更小。

由此可見，早期宮頸癌年輕患者FSS手術范圍和途徑的選擇首要取決于宮頸腫瘤大小、期別及影響腫瘤學預后的各參數；當腫瘤學預后相同時，則應考慮生育結局的優劣，從而做出最佳選擇。

2 NACT預處理

NACT對于宮頸癌來說，曾經因為未能改善患者的總體預后、部分患者化療效果不佳、化療期間病情進展而延誤治療等原因而被質疑，臨床采用率較低。近年來，由于腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌年輕患者FSS的需要，以及新的化療藥物或方案的開發應用，宮頸癌術前NACT逐漸回歸。NACT后除少數患者腫瘤穩定或進展外，絕大多數宮頸腫瘤顯著縮小甚至消失，術后高危病理因素和補充治療明顯減少，為腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌年輕患者成功實施FSS達成保留生育功能的愿望創造了條件。最早的Dargent術式適應證中，限定宮頸癌灶最大直徑≤2 cm；在2010年Rob等[7]提出的FSS適應證中，腫瘤直徑>2 cm應NACT后再行FSS。NCCN指南也推薦腫瘤直徑2～4 cm為ART適應證，而非VRT和LRT的適應證。然而，這些腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌經NACT縮小后是否也可能成為VRT或LRT甚至ST或宮頸錐切術的適應證尚需探討。

常用的宮頸癌NACT方案為以順鉑為基礎的聯合化療方案，常用的是紫杉醇聯合順鉑(TP)，也有5-氟尿嘧啶聯合順鉑(FP)，或博來霉素聯合長春新堿和順鉑(BVP)，或其他含順鉑方案。TP方案可用于鱗癌和腺癌，而FP和BVP在鱗癌中使用較多。腫瘤直徑>2 cm者NACT治療2～3療程后，腫瘤明顯縮小至2 cm以下甚至完全緩解，可采用RT、ST或宮頸大錐切術(large conization)保留生育功能。

Lu等[8]報道7例動脈內NACT后行LRT的ⅠB1期腫瘤>2 cm宮頸鱗癌，中位腫瘤直徑3.3(2.5～4.0)cm，NACT后均完全或部分緩解，均行LRT，1例術后閉經，中位隨訪66(12～90)個月，無復發，4例計劃妊娠，2例成功。作者認為，動脈內NACT后LRT是腫瘤>2 cm且希望保留生育功能的宮頸癌患者的有用選擇，卵巢保護尚需進一步研究。Tesfai等[9]回顧性分析2006～2018年19例擬行ART術前行NACT的ⅠB1～ⅡA期(FIGO 2009)宮頸癌患者的臨床數據。平均腫瘤最大直徑4.4(3.5～6.0)cm，順鉑(70 mg/m2)聯合紫杉醇(70 mg/m2)周療6次，15例ART手術成功。4例失敗者中，1例因3次周療后病灶穩定而放棄，3例為ART術中和術后出現輔助治療適應證。19例中，3例復發，2例死亡，其中1例為ART成功者。作者認為，NACT后FSS對于腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌是安全可行的選擇，不良預后因素包括對NACT無效和非鱗癌。Zusterzeel等[10]回顧性分析18例腫瘤直徑2～4 cm的ⅠB2期宮頸癌的臨床數據，順鉑或卡鉑聯合紫杉醇6周療法后腫瘤直徑縮小至2 cm或以下時行PLND和VRT，中位隨訪49.7(11.4～110.8)月，中位腫瘤直徑32(22～40)mm，7例NACT后完全緩解。4例對NACT反應不佳者放棄FSS，其余14例NACT后3～4周行PLND和VRT成功。4例復發，3例為NACT后VRT，1例為NACT后RH，中位復發時間20.8(17.0～105.7)月，3例復發為腺癌伴LVSI陽性。4例6次妊娠，其中3例足月活產，2例早期流產，1例妊娠中。作者認為，ⅠB2期宮頸癌采用NACT后VRT結果可期，78%的患者生育力得以保留，對NACT反應差、腺癌和(或)LVSI陽性是復發的高危因素。van Kol等[6]系統分析PubMed數據庫中宮頸癌病灶2～4 cm患者NACT后VRT和直接ART的文獻，包括10項研究共338例，NACT后VRT中39%患者計劃妊娠，70%成功妊娠，活產率63%，復發率10%，死亡率2.9%；ART中40%患者計劃妊娠，21%成功妊娠，活產率42%，復發率6.9%，死亡率3.4%。作者認為，希望保留生育功能的ⅠB2期宮頸癌患者采用NACT后VRT方案，妊娠機會顯著高于直接ART，兩者的腫瘤結局相當。

由此可見，對于腫瘤最大直徑>2 cm的宮頸癌，NACT后腫瘤病灶縮小至<2 cm者LRT、ART或VRT均是安全可行的，VRT術后妊娠結局更佳；對NACT反應差、腺癌和(或)LVSI陽性是復發的高危因素；NACT亦可采用動脈化療，但可能需注意保護卵巢和子宮內膜。

我們曾于2010年2月診治1例24歲腫瘤直徑3.5 cm的ⅠB1期宮頸鱗癌，未婚未育，BVP方案靜脈化療2次后宮頸糜爛面直徑1.5 cm，然后行腹腔鏡PLND及PALND和ST，術后病理為CINⅢ級伴微小浸潤，術后繼續化療2療程，門診嚴密隨訪，2011年7月婚后自然受孕，孕期平順，孕39+4周剖宮產一活嬰，重3920g，按期隨訪至2019年12月，無復發跡象。Robova等[11]采用劑量密度型NACT治療28例腫瘤直徑>2 cm、深間質浸潤的宮頸癌，鱗癌(15例)選用順鉑聯合異環磷酰胺，腺癌(13例)選用順鉑聯合多柔比星，療程間隔10天，NACT后行腹腔鏡PLND和ST，淋巴結轉移陽性或切緣不滿意者行RH。6例無殘留病灶，11例有鏡下病灶殘留，11例有肉眼可見病灶殘留；20例FSS成功者中10例妊娠，其中8例分娩10個新生兒(6個足月產，4個早產)，1例2次中孕期流產，1例早孕期流產；4例FSS術后復發，2例死亡。作者認為，ⅠB1和ⅠB2期(FIGO 2009)宮頸癌FSS術前NACT有一定應用前景，但應謹慎選擇。Salihi等[12]回顧性分析先行PLND評估盆腔淋巴結陰性，然后采用紫杉醇-異環磷酰胺-卡鉑或紫杉醇-卡鉑NACT和宮頸大錐切術的11例ⅠB期(FIGO 2009)宮頸癌，其中ⅠB1期10例，ⅠB2期1例，NACT后完全緩解7例，部分緩解3例，1例疾病進展；宮頸大錐切11例中9例術后病理無殘存腫瘤，有殘存腫瘤者改行RH。9例保留生育功能成功，6例妊娠，5例活產7個新生兒，2例流產4次，1例孕32和33周早產2次。1例復發行子宮切除后放化療。中位隨訪58個月，均無瘤存活。作者認為，NACT后宮頸錐切術治療ⅠB1期宮頸癌是很有前途的保留生育能力的方法。Rendón等[13]回顧性分析2009～2019年4個拉美國家6個醫學中心腫瘤直徑2～6 cm擬行FSS前NACT的25例宮頸癌。NACT中位療程數3(3～6)個，無3～4級毒性；NACT前PLND 6例；NACT后11例ART，9例LRT，5例宮頸錐切術；11例術后病理無殘存腫瘤；23例FSS成功，10例妊娠。中位隨訪47(13～133)個月，3例復發，其中2例無瘤存活，1例帶瘤存活。作者認為，NACT后FSS對于宮頸腫瘤≥2 cm者是可行的。

基于上述臨床證據，腫瘤最大直徑>2 cm的宮頸癌，NACT后腫瘤病灶縮小至<2 cm或消失者不僅選擇ART、LRT能夠獲得良好效果，ST、宮頸錐切或宮頸大錐切術也是可能的選擇。既然如此，不妨大膽假設：①腫瘤直徑<2 cm的宮頸癌，采用NACT使腫瘤顯著縮小或消失后再實施FSS，其腫瘤學和妊娠結局可能更佳；②腫瘤直徑<2 cm、對NACT非常敏感的宮頸癌，若選擇ST或宮頸錐切術等非根治性FSS保留更多宮頸組織，可能有助于改善妊娠結局，包括妊娠率、流產早產率、活產率等。Yan等[14]報道60例腫瘤直徑<2 cm的ⅠB1期宮頸癌，NACT后VRT并術中宮頸環扎術，保留宮頸組織約10 mm。中位隨訪43(13～144)個月，僅1例復發，42例計劃妊娠者中36例(86%)獲得足月活產。作者認為，NACT后腹腔鏡PLND聯合VRT治療腫瘤直徑<2 cm的ⅠB1期宮頸癌安全有效。類似的研究很少，還需要更多的臨床研究來證實上述假設。

綜上，原則上所有早期宮頸癌FSS術前均可NACT。腫瘤最大直徑≤2 cm者通常無需NACT，可以直接行FSS。ⅠB1期(≤2 cm)擬選擇宮頸錐切或ST等非根治性FSS者，推薦NACT至宮頸腫瘤消失或接近消失后手術。ⅠB2期及以上(腫瘤最大直徑>2 cm)者必須在FSS前先行NACT，待宮頸腫瘤縮小至≤2 cm或消失后方可實施FSS；2程及以上NACT后宮頸腫瘤變化不大或縮小后直徑仍>2 cm者，推薦放棄FSS。此外，對于選擇或需要NACT者，PLND/PALND可在NACT之前或之后進行，推薦在NACT之前實施。一方面是因為NACT可能掩蓋曾經存在的淋巴結轉移等中危或高危因素，即便這種可能性較低；更重要的是淋巴結轉移陽性者需終止FSS，改行根治性放化療或RH前是否需要NACT尚無明確意見，特別是病灶較小的宮頸癌。

3 小結

不同期別和腫瘤大小的宮頸癌應選擇不同的FSS術式。FSS術式的選擇首要取決于腫瘤大小、期別以及影響腫瘤預后的各參數，當腫瘤學預后相同時，則應考慮生育結局的優劣，在不影響腫瘤學預后的前提下達到最佳妊娠結局。經陰道途徑切除宮頸腫瘤聯合腹腔鏡PLND和(或)PALND是早期宮頸癌年輕患者FSS的最優選擇，腫瘤學和妊娠結局俱佳；在嚴格掌握FSS適應證的基礎上，優先選擇宮頸錐切和ST等非根治性FSS妊娠結局更佳。FSS術前NACT為腫瘤直徑>2 cm的早期宮頸癌年輕患者選擇FSS達成生育愿望和治愈腫瘤創造了條件；部分患者NACT后可選擇宮頸錐切和ST等非根治性FSS，有助于改善術后妊娠結局。