婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的Meta 分析

趙嘉琳 王莉梅

更年期功能性子宮出血是更年期婦女的常見病。患者以經量過多、經期延長和月經周期紊亂等為主要臨床表現。激素治療是其臨床常用的治療方法,但單純激素治療可引起惡心、嘔吐等消化道癥狀及繼發性不規則出血等不良事件。中醫認為,更年期功能性子宮出血與腎虛密切相關,婦科養榮膠囊具有益氣健脾、補益肝腎、調經止血的功效。本文擬對國內外已報道的婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血臨床效果及安全性做以評價分析,為更年期功能性子宮出血的治療提供參考依據。

1 研究方法

1.1 研究對象及文獻檢索策略 應用檢索詞“Fuke Yangrong Capsule”、“Fuke Yangrong”、“Norethisterone”、“Climacteric functional uterine bleeding”、“婦科養榮膠囊”、“炔諾酮”、“更年期功能性子宮出血”,檢索1989～2020 年國內外公開發表的關于婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血臨床療效的RCT文獻。下載原文并提取數據資料做統計分析。

1.2 文獻的納入及排除標準 納入標準：①研究需采用隨機對照法設計其試驗方案；②研究中的入組患者需要符合《婦產科學》關于更年期功能性子宮出血的診斷標準；③組間數據資料具有可比性；④治療組以婦科養榮膠囊口服同時聯合聯合炔諾酮為主要干預措施,治療的療程為14 d；⑤療效標準參考中藥新藥臨床研究指導原則中的相關標準。排除標準：①非RCT研究；②非治療性臨床研究、動物實驗和細胞組織研究；③綜述；④經方驗方及經驗總結；⑤個案研究。

1.3 文獻評價方法 由2 名研究人員對文獻全文進行評估和數據提取并采用Jadad 評分法評價納入文獻的質量,出現分歧時由第三方裁決。

1.4 觀察指標 主要包括療效數據、完全止血時間、促卵泡生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平、用藥安全風險(不良反應發生例數)。

1.5 統計學方法 應用Revman 5.1 對整理的數據資料進行統計分析。計數資料用比數比(odds ratio,OR),計量資料采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)并計算95%可信區間(confidence intervals,CI)。異質性檢驗結果P>0.05 時,采用固定效應模型分析。P≤0.05時,采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 入選文獻及質量評價 通過檢索,共查閱到10 篇臨床隨機對照研究文獻,共5 篇［1-5］符合標準。采用Jadad 7 分評分法評價文獻質量,所得文獻均屬低質量文獻。納入研究的所有患者均符合標準。納入標準：①有月經周期紊亂、經血淋漓不盡、不同程度貧血等更年期功能性子宮出血的臨床表現；②經彩色多普勒超聲檢查提示無子宮及附件占位性病變,無血液系統疾病。排除標準：①近3 個月內有雌激素、孕激素或避孕藥治療史者；②有血小板減少、凝血功能異常等血液系統疾病者；③合并肝腎功能不全者；④子宮與附件器質性病變者；⑤精神障礙、意識障礙、語言障礙者。納入試驗對照組采用炔諾酮3.75～5.00 mg,3 次/d,連續3 d,若止血改為2 次/d,如未止血,再用3 d 后無論止血與否均改為2.50～3.75 mg,2 次/d。治療組在炔諾酮的治療方案為3.75～5.00 mg,2 次/d,給藥1 周后應用婦科養榮膠囊4 粒/次,3 次/d。所有納入患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2.2 婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血療效比較的Meta 分析結果

2.2.1 療效比較結果 對符合條件的5 項研究中更年期功能性子宮出血療效比較計數結果作Meta 分析,全部研究的異質性檢驗P>0.05,I2<50%,研究具有同質性,采用固定效應模型,合并效應量［OR：6.23；95%CI(2.85,13.61)］。顯著性檢驗Z=4.59,P<0.00001,可認為婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的臨床療效優于對照組。

2.2.2 完全止血時間比較結果 3 項報道了完全止血時間數據,其異質性檢驗P>0.05,I2<50%,合并分析采用固定效應模型,WMD 的合并值為-8.32［95%CI(-10.30,-6.34)］。顯著性檢驗Z=8.22,P<0.00001,可初步認為婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療后完全止血時間顯著短于對照組。

2.2.3 促卵泡生成素水平比較結果 3 項報道了促卵泡生成素水平數據,3 項研究的異質性檢驗P<0.05,I2>50%,合并分析采用隨機效應模型,WMD 的合并值為4.57［95%CI(0.99,8.15)］。顯著性檢驗Z=2.50,P=0.01<0.05,故可認為婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療后促卵泡生成素水平顯著高于對照組。

2.2.4 雌二醇水平比較結果 3 項報道了雌二醇水平的數據,對此作Meta 分析,研究的異質性檢驗P<0.05,I2>50%,合并分析采用隨機效應模型,WMD 的合并值為-34.05［95%CI(-80.15,12.05)］。顯著性檢驗Z=1.45,P=0.15>0.05,故可認為婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療后雌二醇水平并不顯著高于對照組。

2.2.5 孕酮水平比較的結果 3 項報道了孕酮水平數據,3 項研究的異質性檢驗P>0.05,I2<50%,研究具有同質性,合并分析采用固定效應模型,WMD 的合并值為-0.88［95%CI(-1.08,-0.68)］。顯著性檢驗Z=8.72,P<0.00001,由此可見婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療后孕酮水平顯著低于對照組。

2.3 用藥安全風險的Meta 分析結果 3 項報道了藥品不良反應的數據資料,其異質性檢驗P>0.05,I2<50%,研究具有同質性,合并分析采用固定效應模型,其合并效應量［OR：0.12；95%CI(0.04,0.39)］。顯著性檢驗Z=3.57,P=0.0004<0.05,故可認為婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血的用藥安全風險低于對照組。

3 討論

更年期功能性子宮出血是指圍絕經期婦女神經內分泌調節功能失調造成的不正常子宮出血癥狀。炔諾酮是口服有效的孕激素,有輕度雄激素和雌激素活性,對下丘腦促黃體釋放激素分泌具有抑制作用,且可作用于腺垂體,增強其對促黃體釋放激素的敏感性,阻斷促性腺激素釋放,起到排卵抑制的作用。同時,炔諾酮可用于治療月經不調,從而對更年期功能性子宮出血有治療作用。但單純激素治療可引起惡心、嘔吐等消化道癥狀,同時還容易引發繼發性不規則出血等不良事件,且用于更年期功能性子宮出血療效欠佳。祖國醫學認為,更年期功能性子宮出血屬于“崩漏”范疇,腎虛是其關鍵病因。婦科養榮膠囊組方包括當歸、茯苓、熟地黃、川芎、黃芪、白芍(酒炒)、麥冬、香附(醋制)、益母草、杜仲、白術、艾葉(炒)、阿膠、甘草、陳皮、砂仁等,具有補養氣血、疏肝解郁、祛瘀調經的功效。其在減少無痛人工流產術后出血［6］,治療功能性子宮出血［7］等方面療效確切,且其與黃體酮膠丸聯合可用于治療排卵性功能失調性子宮出血療效觀察［8-10］。其聯合炔諾酮用于治療無排卵型功血療效確切［11］,還可用于青春期功能性子宮出血［12］。且婦科養榮膠囊還具有增強造血功能的作用［13］。Meta 分析的結果顯示,其應用于更年期功能性子宮出血療效確切,可應用于更年期功能性子宮出血的治療。

研究結果同時顯示,其在改善雌二醇水平方面并未優于對照組,但改善孕酮水平、促卵泡生成素水平及降低完全止血時間方面顯著優于對照組。此外,納入的研究中,治療組僅提及3 例患者發生惡心,而對照組出現7 例出血,8 例惡心,6 例頭暈,3 例乏力。用藥安全風險相比對照組更低。納入的研究中,報道了不良反應的文獻,其對照組均為單用應用炔諾酮,其發生不良反應事件與藥品說明書報道的基本一致。而上述各文獻對應的聯合治療組,其在炔諾酮的治療方案為3.75～5.00 mg,2 次/d,給藥1 周后應用婦科養榮膠囊4 粒/次,3 次/d。減少了炔諾酮的使用同時,用藥安全風險也大幅度降低。

綜上所述,婦科養榮膠囊聯合炔諾酮治療更年期功能性子宮出血安全、有效,可增加促卵泡生成素水平,降低孕酮水平,縮短完全止血時間,值得臨床推廣使用。