復方丹參滴丸防治心血管疾病療效及安全性的研究進展*

高 丹 李 甜 牛嘉暄 趙英強△

復方丹參滴丸是在復方丹參片處方的基礎之上，采用現代中藥制造技術，對劑型進行了創新而成的中藥制劑。具有成分質量穩定，有效成分定量、可控，溶出速度快、生物利用度高、不良反應小等特點，是首個通過美國食品藥品管理局(FDA)Ⅲ期臨床試驗的中成藥。其主要成分包括丹參、三七、冰片等中藥，具有活血化瘀、理氣止痛的功效。化學成分主要包括水溶性丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、三七皂苷等，具有擴冠、強心、抗凝、改善血管平滑肌細胞、降壓降脂、改善外周循環、降低血液黏度等作用，臨床上已廣泛用于治療心絞痛、高血壓性心臟病、心力衰竭、心律失常、肺心病等多種心血管系統疾病，并取得良好療效。現將其治療和預防心血管系統疾病的臨床研究進展綜述如下。

1 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

冠心病發病率逐年升高，有年輕化趨勢，且致死率高[1，2]。包括慢性穩定性心絞痛(AP)、不穩定性心絞痛(UAP)、急性心肌梗死、心力衰竭等。

1.1 穩定型心絞痛李付兵等[3]將102例AP患者隨機分為對照組49例，觀察組53例，觀察組在對照組基礎上加用復方丹參滴丸，結果治療后在降低心肌損傷標志物、血黏度、血壓、心率、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，改善左室舒張功能等方面,觀察組更有優勢(P<0.05)。鄭月敏等[4]將196例AP患者隨機均分為2組。對照組予阿司匹林，觀察組聯合應用復方丹參滴丸。結果觀察組心絞痛發作次數及持續時間均低于對照組(P<0.05)。李簫[5]將60例AP患者隨機均分為2組。試驗組口服消心痛聯合復方丹參滴丸治療,對照組口服消心痛治療。結果試驗組治療后臨床總有效率及心電圖改善情況明顯優于對照組(P<0.05)。周翔[6]將90例AP患者,隨機分為2組，觀察組在對照組用藥基礎上聯合復方丹參滴丸治療。結果心絞痛發作頻率減少50%觀察組少于對照組(P<0.05)，心臟彩超相關指標改善情況觀察組亦優于對照組(P<0.05)。王德良等[7]將100例AP患者隨機分為2組，每組50例。觀察組口服復方丹參滴丸，對照組口服單硝酸異山梨酯緩釋片，結果顯示復方丹參滴丸在減少心絞痛發作頻次和疼痛持續時間，降低膽固醇(TC)、LDL、C-反應蛋白(CRP)、B型利尿鈉肽(BNP)、升高高密度脂蛋白(HDL)方面更有優勢(P<0.05)。

1.2 不穩定型心絞痛張玉輝等[8]將96例UAP患者隨機分為2組，對照組48例采用曲美他嗪治療,治療組48例采用復方丹參滴丸聯合曲美他嗪治療。結果治療組總有效率、心電圖ST段下移改善程度高于對照組(P<0.05)。張建麗等[9]將90例UAP患者分為觀察組和對照組各45例。觀察組在對照組基礎上予復方丹參滴丸。結果治療后觀察組心電圖改善總有效率高于對照組(P<0.05)；心絞痛發作頻率、VAS評分低于對照組，左室射血分數(LVEF)、心臟指數(CI)大于對照組(P<0.05)。觀察組血清SAA、MMP-9水平低于對照組(P<0.05)。楊穎等[10]對復方丹參滴丸聯合西醫常規治療UAP的有效性進行系統評價。結果共納入43例隨機對照試驗。Meta分析顯示:復方丹參滴丸聯合西醫常規與單用西醫常規治療相比,在降低6個月內心血管事件發生率、減少心絞痛發作次數、降低超敏C反應蛋白(hs-CRP)、改善心電圖療效、縮短心絞痛持續時間方面療效更顯著(P<0.05)。

1.3 急性心肌梗死張志亮等[11]將94例急性心梗并發心衰患者,隨機分成對照組47例予托伐普坦片，治療組47例加用復方丹參滴丸。結果治療后治療組24 h尿量顯著增加且臨床表現緩解時間比對照組顯著縮短(P<0.05)。2組患者血清心肌損傷標志物、H-FABP、BNP和Gal-3水平顯著低于治療前(P<0.05),且治療組患者更為顯著(P<0.05)；LVEF、心排量(CO)均顯著高于治療前(P<0.05),而左心房容積指數(LAVI)均顯著降低(P<0.05),且治療組優于對照組(P<0.05)。李蒙等[12]將STEMI經PCI治療后心電圖ST段回落不良患者90例隨機分為觀察組和對照組,每組45例。觀察組在對照組(高負荷量瑞舒伐他汀)基礎上給予復方丹參滴丸，結果觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05);2組治療后血漿心肌酶譜各指標水平、LVEDD及血漿NT-proBNP、ET-1水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組治療后低于對照組(P<0.05);2組治療后LVEF、FS、E/A、FMD、NMD及血漿NO、NOS水平均較治療前顯著升高(P<0.05),觀察組優于對照組(P<0.05)。

1.4 心力衰竭侯建偉等[13]將116例伴有尿蛋白陽性的糖尿病心力衰竭患者隨機分為2組，對照組58例予ACEI類藥物治療,觀察組58例予ACEI類藥物聯合復方丹參滴丸治療。結果:觀察組臨床總有效率高于對照組(P<0.05);2組治療后LVEF、FS、E/A較治療前均顯著升高(P<0.05)，LVEDD、血清NT-proBNP較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組優于對照組(P<0.05);2組治療后hs-CRP、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組低于對照組(P<0.05)。李華等[14]將112例老年心衰患者隨機分2組，每組56例。觀察組在對照組米力農治療的基礎上予復方丹參滴丸。結果觀察組治療總有效率明顯高于對照組的總有效率(P<0.05)。治療后觀察組CI、E/A及LVEF明顯高于對照組,LVEDD、LVESD明顯低于對照組(P<0.05)。治療后2組血清hs-CRP、IL-8與血漿中NT-proBNP水平均明顯降低,但觀察組hs-CRP、NT-proBNP及IL-8明顯低于對照組(P<0.05)。

1.5 冠狀動脈血運重建術后心絞痛血運重建后復發心絞痛是臨床實踐中的一大挑戰，機制較復雜，可能包括支架內再狹窄(ISR)、不完全的冠脈血運重建、心肌橋以及冠脈痙攣等原因，而且PCI操作或CABG本身也可產生冠狀動脈和心肌組織損傷。牛瑞剛[15]將急性心肌梗死行PCI治療的患者70例隨機分為對照組35例予瑞舒伐他汀鈣片，觀察組35例在對照組基礎上加服復方丹參滴丸。結果治療后觀察組心功能指標水平、各炎性因子指標水平優于對照組(P<0.05)。趙桂柱等[16]將156例冠脈搭橋術患者,隨機分為2組，觀察組(78例)在對照組(78例)基礎上同時加服復方丹參滴丸。結果治療后,觀察組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05);治療后2組患者IL-6、IL-8、CRP、TG、TC、LDL-C及血漿BNP水平均明顯降低(P<0.05),HDL-C水平明顯升高(P<0.05),且觀察組優于對照組(P<0.05)。復方丹參滴丸可改善冠心病PCI擇期治療術后的慢血流(CSF)現象,改善患者冠脈和心肌微循環灌注[17]，對老年AMI急性PCI術后治療,改善患者心功能[18]，降低主要遠期心血管事件的總發生率[19]。聯合應用瑞舒伐他汀能夠一定程度延緩LVR及心肌纖維化進程[20，21]。

2 高血壓病及高血壓性心臟病

高血壓病患者長期血壓控制不良會引起左心室增大，左室舒張、收縮功能減低，最終導致心衰。左心室增大早期臨床癥狀一般不典型，需借助超聲心動圖、左心功能診斷，當患者出現明顯臨床癥狀時常提示病情較重，應嚴格控制血壓，對左心室肥大早期干預。

2.1 高血壓病秦英榮等[22]將100例原發性高血壓患者隨機平均分為2組。對照組單用纈沙坦片治療,觀察組加用復方丹參滴丸治療。結果治療后觀察組收縮壓、舒張壓、心率均小于對照組(P<0.05)。黃偉明等[23]將120例老年高血壓血瘀型患者隨機平均分成2組,治療組在對照組常規降壓基礎上加服復方丹參滴丸。結果治療后治療組總有效率優于對照組(P<0.05)。2組患者治療后全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積和紅細胞聚集指數均成下降狀態,治療組低于對照組(P<0.05)。

2.2 高血壓性心臟病白飛鵬[24]將104例高血壓伴左心室肥厚患者隨機分為研究組、對照組各52例。研究組在對照組基礎上加用復方丹參滴丸治療。治療后研究組血壓、室間隔厚度、左室后壁厚度和左室舒張末內徑均低于對照組(P<0.05)。黃業燦等[25]將高血壓性心臟病患者110例,隨機分為2組。觀察組(55例)在對照組(55例)基礎上使用復方丹參滴丸治療。結果治療后,觀察組治療總有效率、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶均高于對照組(P<0.05),且丙二醛明顯低于對照組(P<0.05)。

3 心律失常

張穎等[26]將92例慢性心力衰竭(CHF)合并室性心律失常(VA)患者隨機均分為常規治療組和聯合治療組(在常規治療組基礎上加用復方丹參滴丸和氯吡格雷)。結果治療后2組LVEDD、LVESD、血小板聚集率(PAR)、CRP、校正QT間期離散度(QTcd)及治療總有效率均顯著降低(P<0.05)。聯合治療組優于常規治療組(P<0.05)。聯合治療組總有效率高于常規治療組(P<0.05)。周濤等[27]將130例陣發性AF患者隨機分為2組。治療組(65例)在對照組(65例)的基礎上給予復方丹參滴丸治療。結果治療組AF發作次數、發作時間及轉為持續性AF的發生率均低于對照組(P<0.05)。治療后2組LA均縮小,且治療組LA低于對照組(P<0.05)。

4 糖尿病無癥狀心肌缺血

急性心肌梗死時一般會有胸痛等較明顯的癥狀，但糖尿病患者由于神經病變，敏感性減退，可能發生無癥狀心肌缺血。當糖尿病患者發生心肌缺血時，可能只出現一些非心臟指向性的非典型癥狀，如暈厥、惡心或疲乏等，這種無癥狀心肌缺血由于癥狀不典型，易漏診或誤診，若未得到及時救治，可能會導致猝死。趙秀[28]將糖尿病合并無癥狀性心肌缺血患者90例分成2組。觀察組在對照組降糖治療的基礎上給予復方丹參滴丸治療。治療后觀察組血漿脂聯素高于對照組,同型半胱氨酸(hcy)監測值低于對照組,P<0.05。陳健健[29]將120例糖尿病合并無癥狀性心肌缺血患者隨機平均分成2組。研究組在對照組基礎上予復方丹參滴丸治療。結果:治療后,研究組血漿Hcy低于對照組,APN高于對照組(P<0.05);白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數均優于對照組(P<0.05);TC、TG、LDL-C、HDL-C均低于對照組(P<0.05);研究組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。

5 肺源性心臟病

復方丹參滴丸能有效改善肺源性心臟病患者的心功能、血液高凝狀態、改善臨床癥狀療效。于成利等[30]將98例慢性肺源性心臟病患者分為2組，觀察組(49例)在對照組(49例)常規治療的基礎上加用復方丹參滴丸。結果治療后BNP、NT-proBNP、纖維蛋白原、血小板聚集率觀察組均低于對照組(P<0.05);凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)水平均明顯高于對照組,心功能分級和治療總有效率明顯優于對照組(P<0.05)。韓敏[31]將慢性肺心病急性加重期患者30例隨機平均分為2組，試驗組在對照組治療基礎上加用復方丹參滴丸治療。結果試驗組患者的生活質量評分、有效率明顯高于對照組(P<0.05)。

6 兒童病毒性心肌炎

病毒性心肌炎發病年齡較廣，涉及胎兒、新生兒、兒童和青少年，以兒童和青少年為主。目前無特殊的治療方法，主要采取綜合治療措施，及時診斷和治療預后較好。王富彪等[32]將病毒性心肌炎患兒95例隨機平均分為2組,對照組給予輔酶Q10治療,觀察組予復方丹參滴丸聯合輔酶Q10治療。結果:觀察組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)。治療后,觀察組心肌酶譜、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平顯著降低且低于對照組(P<0.05),肌鈣蛋白I和hs-CRP水平顯著降低且低于對照組(P<0.05)。復方丹參滴丸聯合輔酶可以有效恢復心肌酶水平,改善心電圖結果,保護心肌細胞。

7 阿司匹林抵抗

阿司匹林能抑制血小板聚集，降低血栓形成的風險，是防治心血管疾病的基本藥物。然而由于基因多態性、糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖、吸煙、藥物影響等因素，可能會出現阿司匹林抵抗，導致急性冠脈事件的發生。白如冰等[33]將240例阿司匹林抵抗的冠心病患者，隨機分為A組(復方丹參滴聯合阿司匹林)、B組(阿司匹林)、C組(阿司匹林加大劑量)、D組(復方丹參滴丸組)。結果:治療后A組、C組CR、PF水平均顯著低于治療前,且顯著低于B組、D組(P<0.05)。然而D組心絞痛及心肌梗死事件明顯高于其他4組;C組出血事件顯著高于其他3組。魯燕等[34]選取PCI術后18個月停用硫酸氫氯吡格雷后單用阿司匹林治療出現阿司匹林抵抗的患者120例加用復方丹參滴丸治療。結果治療3個月后加用復方丹參滴丸的患者AA誘導血小板聚集率明顯下降(P<0.001)。

8 安全性分析

黃程亮等[35]系統評價了復方丹參滴丸與阿司匹林聯用的出血風險。共納入19個RCT研究,共2335例患者。結果顯示試驗組更加有效地抑制血小板最大聚集率(P<0.00001),延長活化部分凝血活酶時間(P<0.00001)。倪金俠[36]將128例冠心病心絞痛患者分為對照組(復方丹參滴丸)和研究組(復方丹參滴丸聯合西藥),各64例。結果研究組不良反應發生率明顯高于對照組(P=0.015)。研究組>40歲患者的不良反應發生率明顯高于對照組(P=0.026)，經分析皮膚反應主要與馬來酸桂哌齊特聯合應用有關,全身反應主要與單硝酸異山梨酯有關,血液系統和過敏性休克主要與前列地爾有關。復方丹參滴丸與阿司匹林聯用有可能會增加出血風險，應根據患者病情選擇藥物,保證臨床用藥的安全性。

復方丹參滴丸是傳統中醫理論與現代醫藥科技相結合而成的新型中藥，具有擴冠、強心、抗血小板聚集、改善血管平滑肌細胞、降壓降脂、改善外周循環、降低血液黏度、抗炎、抗氧化及保護內皮細胞等作用。然而復方丹參滴丸在臨床應用中比較局限，應擴大到其他疾病領域，為其臨床具體療效做進一步研究，比如將復方丹參滴丸用于糖尿病、高血壓病心血管并發癥預防。現有證據不足，尚需更多高質量、多中心、大樣本的臨床研究加以驗證; 需要用循證醫學的方法與理念進行 Meta分析，探索其規律，為臨床的進一步推廣應用提供更可靠更真實的證據。在應用時還應注意阿司匹林聯合應用丹參滴丸可能會增加出血風險，臨床應根據患者體質、證型，辨證應用，提高安全性。