從濁毒理論探析輕度認知障礙的病因病機及治療策略*

晉 瓊 賈永森 趙見文

輕度認知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)是指記憶障礙或其他認知功能進行性減退，但不影響其日常社會生活能力，尚未達到癡呆的診斷標準，是正常老化與癡呆之間的一種過渡狀態[1]。隨著我國進入老齡化時期，老年人認知障礙的發病率與日俱增[2]。MCI的發病率約為14.71%[3]，其中有10%～20%的MCI患者將來可能會發展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，AD為癡呆病癥中最常見的類型[4]。在老齡化快速發展的大趨勢中有效緩解老年人認知功能減退，對癡呆的預防將起到關鍵作用。目前臨床上針對MCI的治療方法主要有改善腦部血液循環和促進腦細胞代謝[5]。但治療效果不甚理想，且有一定的不良作用；乙酰膽堿酯酶抑制劑[6-9]也是MCI的主要治療藥物，但未取得可靠的臨床證據。隨著中醫藥對MCI的認識不斷深入，有學者發現運用化濁解毒法在改善MCI患者癥狀以及用藥安全方面有一定優勢。本文試從“濁毒”理論來探討MCI的病因病機及治療策略。

1 濁毒的概念與致病特點

“濁毒”是中醫學中的“濁邪”和“毒邪”的統稱。“濁邪”一詞首見于張仲景《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證并治》:“清邪居上,濁邪居下”。后世醫家多認為濕邪即“濁邪”，如清代石壽堂《醫原·濕氣論》:“濕為濁邪,以濁歸濁,故傳里者居多”。而“毒邪”始見于《黃帝內經》。清代尤在涇在《金匱要略心典》中指出:“毒,邪氣蘊結不解之謂”，即邪盛為毒?！皾岫尽庇伞皾嵝啊迸c“毒邪”相互膠著而成，既是一種致病因素，又是一種因臟腑功能失調不能排出體外的病理產物[10-12]?！皾岫尽庇志哂袃韧庵郑和鈦頋岫緩耐馇忠u人體，損傷正氣，邪盛正虛而致??；內生濁毒直接損傷人體臟腑、氣血、陰陽而發病。濁為陰邪，毒為陽邪，故兩者相生互助，致使濁毒致病特點既有濁邪致病的重濁、黏滯、纏綿，又有毒邪致病的迅猛、多變[11,13-15]。

2 MCI的病因病機

MCI屬于中醫學中“癡呆”“神病”“健忘”范疇。其臨床表現以善忘、執行力下降為主，或伴有注意力降低、語言以及視空間功能減弱等癥狀。MCI的病位在腦，《備急千金要方》云：“腦為清靈之府,六腑清陽之氣,五臟精華之血,皆會于頭,為至清至高之處……至清而不可犯也”。本病的病因病機仍在不斷探索中，最早在《素問·調經論》就有:“血并于下,氣并于上,亂而善忘”的說法，提出氣血不和則善忘。隨著時代和醫療技術的發展，張介賓、陳士鐸、王清任等對癡呆的病因病機進行了進一步補充和闡述?！毒霸廊珪吩疲骸鞍V呆證,凡平素無痰,或以郁結,或以不遂,或以思慮,或以驚恐而漸至癡呆”，指出該病是由于郁結、不遂、思慮、驚恐等病因交織、積累，發展而成；陳士鐸在《辨證錄》中提到:“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。認為痰邪致呆；《醫林改錯》云：“高年無記性者,腦髓漸空,及凡有瘀血也令人善忘”，指出瘀血使人善忘?？傊?，MCI的病因病機以臟腑虛損，髓減腦消為本，以氣、血、痰、瘀為標。而隨著MCI患者的不斷增加，相關臨床研究的不斷深入，我們發現MCI的病機復雜而多變，單一用痰、瘀、氣、血等難以概括，而“濁毒”理論的提出為探索MCI的病因病機提供了新的思路和方法。

現代學者通過大量的動物實驗和臨床研究發現，MCI的危險因素主要包括遺傳因素、年齡、受教育程度[16]等不可控因素和脂代謝異常、血清中高纖維蛋白原和高同型半胱氨酸(HCY)、高血糖等[17，18]可控因素。乙酰膽堿(ACh) 是中樞膽堿能系統中具有維持意識的清醒，參與學習和記憶功能的一種重要的神經遞質。隨著年齡的增長，血管硬化和粥樣斑塊逐漸形成，血管通透性降低，運輸營養物質的功能受損，導致大腦缺血缺氧，一方面 ACh 合成減少，另一方面生成大量自由基和代謝物質如血同型半胱氨酸和 β 淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)等。大量臨床調查數據顯示，MCI患者HCY水平、三酰甘油(TG)及膽固醇(TC)水平較正常同齡人均有所升高，這些物質會造成血管內皮損傷，增加神經元損害及凋亡，使大腦相關區域血流灌溉受阻，造成神經膠質細胞和神經元等功能單位損傷甚至凋亡，最終形成MCI。與此同時，有研究[19]發現，可溶性 Aβ 寡聚體是產生神經毒性的重要來源。 Aβ 可介導氧化應激和炎癥反應，誘導 Tau 蛋白異常磷酸化，破壞神經元骨架微管蛋白的穩定性，從而形成神經原纖維纏結沉積于細胞，影響ACh的合成和釋放，抑制記憶形成和突觸功能，造成神經元呈慢性進行性變性[20]，并將異常病理狀態感染到鄰近的神經元[21]。而異常沉積的 Aβ是形成老年斑的主要成分，可激活小膠質細胞產生的IL-1β(一種常見的促炎因子)，加速小膠質細胞增殖和活化，從而產生大量的炎性因子，造成神經元變性壞死，同時小膠質細胞又可與活化的星形膠質細胞相互作用，促進了 Aβ 的沉積，進而形成正反饋環路[22]。

現代醫學中MCI的發病機制與中醫“濁毒”致病的病因病機相一致。因年齡的增長，臟腑功能逐漸衰退，造成機體正氣不足。正所謂“邪之所湊，其氣必虛”。人體中HCY及其氧化產物作用于機體，造成血管內皮的損傷，從而產生大量炎癥因子，而炎癥因子產生的炎癥反應是形成MCI的主要機制[23]。與此同時，TC的升高會加速 Aβ的產生和沉積，從而導致MCI的形成[24]。HCY與TC在機體內的作用和病理性堆積結果，與外來濁毒病邪侵襲機體，蘊結于體內而致病的過程相一致。所以可認為HCY、TC是形成MCI的外來濁毒病邪。外來濁毒亢盛，侵襲人體，損傷正氣，易阻滯氣機、瘀阻血脈、閉阻經絡，導致腦絡失養，神明受擾，出現記憶力減退，認知功能下降等腦功能減退的癥狀。而HCY、TC等外來濁毒病邪堆積會形成神經原纖維纏結和老年斑、炎性因子等病理產物。這些病理產物直接作用于神經功能單位上，造成神經元變性，從而造成認知功能減退。這與中醫中外來濁毒病邪在體內不斷蓄積，臟腑功能逐步失調，機體氣血陰陽受損而形成的內生濁毒的機制相似。故可將神經原纖維纏結和老年斑、炎性因子等病理產物視為內生濁毒。內生濁毒直接作用于腦絡，致使腦絡敗壞，造成MCI急性發病或病情加重。最終，正氣不足，外來濁毒不斷累積形成內生濁毒，而內生濁毒敗壞形體、耗傷臟腑經絡，導致正氣虧虛。內外濁毒相互為病，形成惡性循環。

3 MCI的治療策略

根據濁毒致病特點及病因病機，提出MCI的治療原則為化濁解毒，治療關鍵在于分離濁毒，孤立邪勢，阻斷濁毒生成，給邪以出路[25，26]，打破惡性循環。《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布”。機體內水濕代謝與脾胃、肺、腎密切相關。濕為濁毒之源，所以從脾胃、肺、腎論治可有效阻斷濁毒的生成。

正所謂“正氣存內，邪不可干”。胃為后天之本、氣血生化之源，脾虛則水谷不化，濕邪內生，濕凝成濁，濁邪日久釀毒，最終呈濁毒內蘊之勢。內蘊之濁毒循經損傷腦絡，造成認知功能障礙。因此運用健脾除濕法可有效阻斷濁毒的生成，為化濁解毒的治本之法。臨床常用藥物有人參、黨參、厚樸等。人參具有補脾益氣、安神益智之功效?，F代研究表明人參的主要成分人參皂苷Rg1可以抑制Aβ25-35導致的凋亡相關蛋白表達變化[27],其主要代謝產物Rh1中劑量(10 mg/kg)可改善小鼠認知障礙,且效果與石杉堿甲相當[28]。黨參具有健脾益肺、養血生津之功效?，F代藥理學研究發現黨參含有多糖和構成營養物質的多種氨基酸，對記憶的獲得、再現和鞏固具有促進作用[29,30]。厚樸具有燥濕化痰、下氣除滿之功效。結合現代藥理研究發現厚樸中分離厚樸酚對中樞神經系統作用顯著，具有一定的抗衰老和抗認知障礙作用[31]。

脾胃同居中焦，“以膜相連”，由足陽明胃經與足太陰脾經相互絡屬，互為表里,構成氣機升降之樞，奏升清降濁之功。當濁毒蓄積于胃時，清陽不升，濁陰不下，致使水谷精微不能上榮于頭目而濁毒循脾經和胃經上行，從而使髓海失養，腦絡受損。故治療時宜可采用通瀉藥物排除六腑濁邪，通暢腑氣，給邪以出路，使濁毒從大便而出。臨床治療時常用方劑為升降散等[32]。常用藥物為大黃、厚樸、枳實等。其中大黃為通腑泄濁之要藥，《藥品化義》謂：“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關奪門之力，故號將軍”。武海霞等[33]實驗結果表明大黃中含有的大黃酚可以減少腦一氧化氮含量,降低腦內一氧化氮和酶活性,對Aβ所致記憶力障礙有保護作用。

肺主行水，主宣發肅降，通調水道。腎主水，升清降濁，司膀胱開闔。肺腎功能正常，則水液代謝協調平衡，從而使濁毒化生無源，打破濁毒化生的惡性循環。因此通過補肺腎可達化濁解毒治療MCI的目的。臨床常用方劑有六味地黃湯[34]、加減薯蕷丸[35，36]等。臨床試驗[35，36]表明加減薯蕷丸能顯著改善輕度認知障礙患者的臨床癥狀,提高簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分，改善患者血液流變學，提高患者生活質量。常用藥物有山藥、銀杏葉、遠志、淫羊藿等。銀杏葉歸心、肺經，具有斂肺平喘、化濁降脂之功效。大量實驗研究表明銀杏葉提取物具有改善記憶及認知功能障礙的作用[37-39]。遠志具有安神益智、交通心腎的功效。倪潔等[40]發現遠志皂苷可以提高注射Aβ誘導的模型大鼠海馬低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)的表達水平,促進Aβ的轉運和清除，達到改善其學習記憶能力的目的。

4 小結與展望

輕度認知障礙是癡呆的早期階段，對MCI患者進行有效的干預，可以達到延緩、控制甚至康復的目的，為癡呆這一不可逆疾病的預防提供了一個方向。濁毒致病理論是在繼承傳統中醫學病機原則、辨證原則的基礎上引進了現代醫學的基本概念，揭示了疾病的發生、發展和轉歸的基本病理變化。深入了解濁毒病邪的致病規律，將傳統中醫學的預防原則和現代預防醫學的具體措施結合為一個整體，可達到有效預防疾病發生和阻止疾病發展的目的。所以濁毒致病理論溝通了傳統中醫學與現代醫學，豐富了現代中醫病因學說，也為中醫探索MCI的病因病機提供了新思路，更提高了中醫治療MCI的說服力。本文將濁毒致病特點與輕度認知障礙發病特征相結合，對MCI濁毒證病因病機、臨床表現及治療策略進行了論述，進一步驗證了中醫從濁毒論治MCI的可行性和有效性。