血管緊張素轉化酶、血管緊張素Ⅱ在高原肺水腫中的相關研究進展

麻海英，灑玉萍，沈慧萍，李永平

(青海大學醫學院，青海 西寧 810000)

高原肺水腫(high altitude pulmonary edema，HAPE)是指人類初次或再次從較低海拔地區快速進入2 500 m以上的高海拔地區后[1]，由于機體對低氧環境不同程度適應性使得肺動脈壓過度增高，肺循環阻力增加，肺血管內液體滲透到肺泡或肺間質內形成的對機體有害的非心源性肺水腫[2]。日本學者經研究闡明HAPE實際上還是一種“混合性肺氣腫”-由肺動脈高壓引起血管內壓升高同時還伴隨著炎癥誘導的血管通透性增加[3]。該病是高原地區獨有的疾病，同時也是急危重癥，病死率36.36%～90%[4]。目前對于高原肺水腫的發病機制尚不清楚，已有的發病機制包括：血流動力學、滲液機制、炎癥反應、肺泡清除能力下降、氧化應激、遺傳因素等[5]。由于高原低氧環境誘發的肺水腫對人體健康造成極大威脅，嚴重者甚至死亡，因此找到一種安全高效的治療方法勢在必行。本研究擬通過綜述類形式重點闡明血管緊張素轉換酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)在HAPE發病中的作用機制及臨床研究進展，希冀為相關領域研究人員預防和(或)治療HAPE提供參考。

1 腎素-血管緊張素系統(RAS)與HAPE

研究表明HAPE患者體內都存在異常的血漿RAS水平，該系統在血管維持收縮血壓、平衡內環境穩態中起著重要作用。RAS[6]是50多年前由Taquini提出的，隨著現代醫學事業的發展人們對RAS的認識越來越深入。RAS的主要活性因子包括：腎素(Renin，REN)、血管緊張素Ⅰ(AngiotensinⅠ，AngⅠ)、AngⅡ、血管緊張素Ⅱ1型受體(AngⅡ type 1 receptor，AT1R)、血管緊張素Ⅱ2型受體(AngⅡtype 2 receptor，AT2R)、ACE、血管緊張素1-7(Angiotensin1-7，Ang1-7)及Mas受體等。

REN是一種來自腎臟，由腎近球細胞合成和分泌，經腎靜脈進入血液循環，以啟動RAS鏈式反應的蛋白水解酶。在低氧環境刺激下機體循環血量減少、血壓下降、腎血流量減少，腎臟入球小動脈壁細胞受到刺激分泌腎素進入血液，REN能使血漿中的血管緊張素原水解生成AngⅠ，AngⅠ的縮血管作用很微弱，但當其進入到肺循環后會在ACE的作用下轉變為具有強烈收縮血管作用的活性物質AngⅡ，致使血壓升高，從而啟動RAS鏈式反應。HAPE是由缺氧性肺動脈高壓引起的，機體暴露于高原環境后，隨著運動、寒冷及缺氧程度的加劇，交感神經增強，肺動脈壓異常升高。肺臟平滑肌細胞的K+通道和細胞內的信號級聯功能受到影響，K+通道活性的下調有利于Ca2+內流，高濃度的Ca2+增加了平滑肌細胞的增殖、收縮能力以及基質蛋白的合成，并減少平滑肌細胞的凋亡，促使肺動脈重塑、動脈壓力增高，最終毛細血管內液體滲出至肺間質和肺泡，肺泡清除多余液體的能力下降，導致肺水腫的形成[7-8]。

經典的RAS包括兩條軸：ACE-AngⅡ-AT1軸、ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，這兩條軸之間起相互拮抗作用[9-10]。ACE-AngⅡ-AT1軸的過度激活會導致炎癥反應，進而造成心腎等相關靶器官的損害[11]。而ACE2-Ang(1-7)-Mas軸具有負向調控RAS活性的作用，對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)發揮保護作用[5]。

2 ACE、ACE基因與HAPE

2.1ACE與HAPE：ACE是一個本質為脂蛋白的含鋅二膚梭基膚酶，廣泛分布于人體各部分，其中肺、附睪等組織含量較豐富。ACE不僅在RAS中占據重要地位而且在肺毛細血管內皮細胞上活性表達最高，ACE包括體細胞ACE(sACE)和睪丸ACE(tACE)，通常所說的ACE是指sACE(該物質主要存在于血管內皮細胞，參與缺氧性肺動脈高壓的發生)。ACE具有兩大功能：催化AngⅠ轉化成AngⅡ使具有血管擴張效應的緩激肽失活。缺氧引起交感神經興奮、腎小球動脈收縮、腎血流量減少，從而刺激RAS系統，使ACE的作用底物增加，血清中ACE被消耗從而其濃度下降，因此通過測定血清ACE的濃度變化可以了解肺組織的完整性及其發生損害的程度。ACE的活性下降程度與疾病嚴重性密切相關，ACE將AngⅠ轉化成AngⅡ增加循環醛固酮水平，二者均誘導血管收縮和水鈉潴留，在高原病形成中發揮重要作用。ACE是RAS中的關鍵酶，當人體急速暴露于高海拔時，循環ACE水平隨海拔上升逐步增加，并與HAPE形成有關。在高原將ACE活力平衡在生理性平原水平有助于機體對低氧環境適應，包括呼吸反應、維持正常肺動脈壓力、保持水鈉平衡。Axel Kleinsasser等[12]通過實驗給豬予以重組ACE2后觀察發現其血漿AngⅡ濃度、肺動脈壓力與對照組比較均有所降低，表明重組ACE2(ACE的同源物質)可降低缺氧引起的肺動脈高壓治療HAPE。

2.2ACE基因與HAPE：1990年Rigat等[13]發現ACE基因插入/缺失(I/D)多態性，并且研究進一步發現 I/D基因多態性影響血清ACE水平[14]。ACE中有3種基因型：II、ID、DD，D等位基因可顯著增高血管內ACE含量，從而進一步強化AngⅡ活性。實驗得出ACE的表達受ACE基因調控，不同基因型攜帶者體內ACE濃度不同，約50%的個體總血清中ACE含量由高到低分別是：DD 型>ID型>II型。Bhagis等[15]經研究發現D等位基因是HAPE易感基因，I/D、D/D基因型對比I/I基因型它們的血氧飽和度偏低。高飛等[16]應用Meta分析方法得出結論：ACE中D等位基因可能是亞洲人群ALI/ARDS患者病死的高危因素。也有試驗對I/D基因多態性與HAPE之間易感關聯度性進行分析，結果發現D等位基因個體更易感染HAPE。據研究顯示[17]，ACE基因的I/D多態性可能與HAPE的發生有關。2006 Jerng等統計發現ARDS患者死亡率升高，其D/D基因型個體死亡率為75%，而I/I基因型個體為42%，猜測原因是D/D基因型個體的ACE活性最高，致使肺組織損傷加重，故死亡量更多。然而，也有對立結論，楊應忠等[18]得出結論，在中國漢族人群中ACE基因的 I/D多態性與HAPE的發生并沒有顯著相關性。杜發茂等[19]通過將急性肺水腫組與對照組間做比較，發現等位基因的分布頻率未見明顯差異性。王延坤等[20]經研究未發現 ACE 基因 I/D 多態性與 AMS 急性高原病存在關聯。研究對象及其方法的不同可能是致使研究結果不一致的原因，但仍以兩者存在相關性的結論居多。另外，HAPE還與遺傳因素有關，樊輝娟等[21]通過實驗得出結論：ACE基因 I/D 多態性在藏族與漢民族間存在著差異，推測I基因的過度表達可能與藏族對高原低氧環境的適應性有關。

3 AngⅡ與HAPE

AngⅡ是RAS軸中的明星分子，它是由AngI在ACE的催化作用下生成。AngⅡ的生理作用主要是由AT1介導(總共有AT1、AT2、AT3、AT4)起縮血管作用。AngⅡ可使腎上腺皮質釋放出更多醛固酮，醛固酮促使腎小管對Na+重吸收，調節水鈉平衡，使循環血量和回心血量增加，因此血壓升高。

肺循環是體內唯一不使AngⅡ滅活的血管床，且肺循環流出的血液中AngⅡ的含量最高。其次AngⅡ是重要的血管損傷因子，能引起內皮細胞腫脹、損傷及上皮細胞凋亡。研究發現AngⅡ可激發炎癥反應及細胞氧化應激(HAPE發病機制可能與炎癥反應、氧化應激有關[5])，誘導肺組織損傷。AngⅡ可以降解緩激肽，刺激ET釋放，而緩激肽具有血管擴張效應，ET具有強烈收縮血管的作用。AngⅡ會增強血管通透性、張力，參與肺水腫等疾病的發生，與肺動脈高壓關系密切，研究表明AngⅡ參與了ALI等相關疾病的發生及發展過程。許志鋒等[22]通過研究發現：急性夾層圍術期合并ALI時循環內AngⅡ的表達是明顯高于未合并ALI組，同時循環內 AngⅡ的水平與患者氧合指數呈負相關。AngⅡ作用于血管平滑肌的血管緊張素受體可直接引起血管收縮及交感神經系統興奮，進一步促進醛固酮分泌，參與肺血管收縮、肺動脈高壓的形成。實驗證明[23]AngⅡ與肺系疾病的嚴重程度及缺氧程度有關，AngⅡ與氧分壓呈負相關，推測可能是氧分壓下降導致ACE 活性增強從而AngⅡ水平增高。此外，過多的AngⅡ還會抑制肺組織的上皮鈉通道，造成肺泡液體清除率下降，誘導肺水腫的發生[24]。上述內容均說明AngⅡ可通過多種途徑參與肺水腫及其相關疾病的形成。

4 小結與展望

RAS遍布于循環系統中，主要存在于血管壁、中樞、心臟、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調節。其在骨組織、心血管、呼吸系統、新發傳染病等各個疾病領域都發揮著不可小覷的作用，同時RAS中的其他活性因子如ACE2、Ang1-7也已成為近年來的研究熱點，尤其是ACE的同源物ACE2與2019新冠肺炎發病密切相關，張宇清教授[25]指出ACE2在新冠病毒感染中發揮了重要的作用，為預防和治療新型冠狀病毒感染提供了新的研究方向。并且隨著大眾對RAS的不斷深入探索，緩激肽、心房利鈉肽(ANP)、ET、NO等調節系統與RAS也存在密切關聯，使其成為一個逐漸為人們所熟知的、功能更為復雜的網絡調節體系。但可以肯定的是，ACE、AngⅡ、RAS與HAPE之間的聯系遠不止目前這些，其分子機制有待進一步去探索，以期未來為更多系統疾病提供新的參考。由于高原地區的特殊性，相比其他內科疾病，該方面疾病研究仍偏少，以期學者們未來更多領域、更深層次的探討。