胃微生態和胃部疾病及胃黏膜免疫關系研究進展

秦和平 易 平

1.廣西壯族自治區柳州市人民醫院消化內科，廣西柳州 545006；2.廣西壯族自治區柳州市中醫院消化內科，廣西柳州 545001

人的身體定殖著大量的微生物，好像人的一個“器官”，和人的健康與疾病密切相關[1]。這些微生物包括細菌、真菌、古生菌和病毒。由于獨特的解剖結構和生理特點，胃微生態系統和腸道微生態有很大的不同，和胃黏膜免疫密切相關，在胃病的發生發展中發揮著重要的作用。本綜述擬對近年來胃微生態的基本特點及影響因素、胃微生態和胃部疾病的關系、胃微生態和胃黏膜免疫關系的研究進展進行闡述，探討胃微生態在胃病發生中的作用。

1 胃微生態的基本特點和影響因素

1.1 基本特點

胃通過蠕動作用和胃酸、胃蛋白酶初步分解消化食物，同時通過內分泌功能調節食物攝入。胃黏膜定植的微生物總量為101～103CFU/mL，這和胃的低pH、胃黏膜表面黏液黏稠及胃的蠕動有關[2]。但16s RNA 測序顯示，胃內菌群多樣性仍然比較豐富[3]。在菌門水平，有厚壁菌門（Firmicutes）、變形菌門（Proteobacteria）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、梭桿菌門（Fusobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）；在屬水平，有普氏菌屬（Prevotella）、鏈 球 菌 屬（Streptococcus）、韋 榮 氏 菌 屬（Veillonella）、羅爾斯通菌屬（Ralstonia）和嗜血桿菌屬（Haemophilus）[3]。

胃內還有其他微生物的存在。早期的報道證明70%的健康人群中胃腸道有真菌存在[4]。這些真菌大部分是厭氧菌或者兼性厭氧菌。胃內真菌的數量為0～102CFU/mL[4]。檢測真菌的目標序列通常是18S rRNA或者ITS。

1.2 影響因素

胃微生物群是高度動態變化的，許多因素可以影響胃內微生物群，如宿主遺傳背景、年齡、人種、民族、地理位置、飲食習慣、生活方式、煙酒、藥物、疾病及外來的微生物。一些生理因素，如解剖結構、pH 值、胃的蠕動、氧氣、營養、膽汁酸、黏液、黏膜的炎癥都會影響胃微生物群[5]。

1.2.1 幽門螺桿菌（H.pylori）和胃內菌群的關系H.pylori 是革蘭陰性桿菌，共生致病菌，能夠克服胃腔內嚴酷的酸性環境，定殖并感染胃黏膜，是胃內的優勢菌群。除了H.pylori，胃內其他常見的菌群包括鏈球菌、乳酸桿菌、類桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌，可能通過制造活性氧或者調節炎癥反應等影響H.pylori 的定殖和代謝，導致胃環境pH 下降。而H.pylori 定植胃黏膜大量繁殖后，胃環境的pH 上升，引起其他細菌數量的增加，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、韋榮球菌和鏈球菌顯著增加[6]。H.pylori 和胃內其他菌群是一個互動的關系，兩者相互競爭，達到一個平衡。另外，慢性H.pylori 感染可以引起萎縮性胃炎，也會使壁細胞減少[7-8]。這也導致胃內pH 值上升和胃內菌群的改變。H.pylori 感染引起的胃內菌群失調可能參與了胃病的發生[9-11]。

1.2.2 細菌和真菌的相互作用對胃微生態的影響 有研究發現，細胞內出現了H.pylori 和Candida 菌屬。進一步研究證明Candida 菌的液泡中發現的H.pylori是有活性的，可以表達尿素酶、過氧化酶和VacA[9]。另外，Candida 菌的液泡既可以保存H.pylori，也可以作為運輸工具，甚至可能提供營養，促進增殖。H.pylori分泌的尿素酶也為Candida 菌的定植提供一個適宜的pH 值。H.pylori 和Candida 菌協作，有利于兩者在胃內的定植[11]。

1.2.3 年齡對影響胃內菌群的影響 充分的證據顯示，H.pylori 多于幼童時期感染，很少在成年期感染[8]。H.pylori 基本上在幼年時就感染，貫穿人的一生而沒有根治[12]。原因之一就是胃黏膜的發育緩解了胃黏膜的嚴酷環境，和成年人比較，兒童胃酸缺乏[13]。胃黏膜的嚴酷環境有利于H.pylori 的感染。所以，H.pylori的感染很少發生在成年，一旦感染，就會出現急性胃炎，然后被根除[14]。H.pylori 有尿素酶和其他酶的活性，可以產氨，有利于它的生長。H.pylori 感染的年齡特點是年齡影響胃內菌群的重要支點。

1.2.4 質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）與胃內菌群的關系 PPIs 是一種調節胃內菌群的因素。PPIs 因為可以抑制胃酸的分泌，成為一種治療胃酸相關疾病的常用藥，比如治療胃食管反流病和消化性潰瘍[15]。PPIs 減弱胃酸的殺菌作用，引起胃內菌群的明顯改變[3,15]。PPIs 使用后，胃內菌群多樣性改變，Firmicutes 和Fusobacteria 豐度相對增加[3]。

2 胃內菌群與胃病的關系

2.1 功能性消化不良

功能性消化不良是消化系統最常見的疾病之一。與健康人群比較，功能性消化不良患者胃內Bacteroidetes豐度高于Proteobacteria，幾乎沒有酸桿菌門[16]。

2.2 慢性胃炎

幽門螺桿菌屬于變形菌門，因此，H.pylori 感染的慢性非萎縮性胃炎中，變形菌門的豐度最高；H.pylori陰性的慢性非萎縮性胃炎中，厚壁菌門豐度最高[17]。萎縮性胃炎中，由于胃酸分泌減少，屬于厚壁菌門的鏈球菌屬豐度增高，屬于擬桿菌門的普氏菌屬豐度降低[18]。

2.3 胃潰瘍

飲食不當、不良的生活習慣、H.pylori 感染、藥物等都參與了胃潰瘍的發生，胃酸和胃蛋白酶最終腐蝕黏膜，形成潰瘍。長期吸煙、飲酒，辛辣刺激和不規律飲食，藥物可以和H.pylori 協同，促進胃酸和胃蛋白酶對黏膜的腐蝕作用。在這個過程中，伴隨著胃內菌群的改變，而胃內菌群的改變可能又促進了潰瘍的發生。研究發現胃潰瘍患者胃內菌群多樣性降低，原有的優勢菌群的優勢地位更為明顯，如鏈球菌、擬桿菌；或者非優勢菌群成為優勢菌群，如分枝桿菌、念珠菌；這些細菌或者真菌原來是定殖菌或過路菌，如今可能成為致病菌，與潰瘍的發生密切相關[19]。

2.4 胃癌

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。H.pylori是胃癌發生的重要致病因子，但并不是全部。即使根除H.pylori 或者未感染H.pylori，胃黏膜仍然會發生癌變。最近研究顯示，失衡的胃微生物群可能參與了胃癌的啟動和進展[18,20-21]。失衡的胃微生物群中一些細菌成為優勢菌群，包括胃鏈球菌、微單胞菌等可能參與了胃黏膜的萎縮和腸化生[22]。

3 胃黏膜免疫

胃內微生態平衡時，胃黏膜免疫也處于平衡狀態。胃內微生態一旦失衡，胃黏膜免疫被激活，局部炎癥細胞釋放，炎癥信號通路被激活，機體微環境紊亂、機體免疫力降低，最終誘導黏膜損傷。胃內環境惡劣，不利于微生物的定植和生長。因此，胃黏膜免疫以先天免疫為主，淋巴樣細胞（ILCs）在胃黏膜免疫中起著重要的作用。人和小鼠體內存在著多種類型的固有淋巴細胞（innate lymphoid cells，ILC），缺乏重排的抗原特異性受體。這些新發現的ILC 群體主要分布于黏膜屏障部位，盡管數量較少，但在抵抗病原體入侵和維持組織器官穩態等方面發揮重要作用[23]。ILC 發育分化早期存在著共同前體，但在后期階段受不同轉錄因子調控，成為表型和功能不同的ILC 亞群。不同ILC 亞群有著不同的細胞因子分泌譜，依據輔助性T 細胞亞群的分類方法，ILC 家族可以分成三種類型。

3.1 1型ILCs

1型ILCs（ILC1s）能分泌干擾素（IFN）-γ 和腫瘤壞死因子（TNF），一部分是自然殺傷（NK）細胞，一部分是能分泌IFN-γ 和TNF 的非NK 細胞。

3.2 2型ILCs

近期研究顯示，2型ILCs（ILC2s）可能參與了人類和小鼠胃的免疫[24]。在其他組織中，在共棲菌基礎上建立的免疫缺乏ILC2s。形成鮮明對比的是，在胃內，建立了在胃內微生物群的基礎上的ILC2s 的免疫。白細胞介素（IL）-7 可能參與了胃內ILC2s 的免疫。胃ILC2s 細胞表面IL-7 受體蛋白水平顯著升高，體外實驗中，IL-7 對胃ILC2s 增殖刺激的效果優于對小腸的ILC2s。與此一致的是，胃表達的IL-7 蛋白濃度高于小腸。胃ILC2s 分泌的IL-5 促進血漿B 細胞產生的免疫球蛋白A。在小鼠模型中，胃ILC2s 參與了幽門螺桿菌感染，尤其是在感染早期促進了IgA 的產生[23]。

3.3 3型ILCs

3型ILCs（ILC3s）分泌IL-17 和IL-22，也參與了胃黏膜的免疫。根據分泌的炎癥因子不同，ILC3s 進一步分為NCR+ILC3 和NCR－ILC3 等亞群。前者產生IL-22，后者產生IL-17，兩者均可分化為exILC3。淋巴組織誘導細胞（LTi）也是ILC3 重要的亞群，即可產生IL-22，也可產生IL-17。ILC3s 的發育和分化主要依賴于轉錄因子RORγt；此外，IL-17 信號對于ILC3s的發育分化也起到關鍵作用[25]。根據CCR6 的表達差異，ILC3s可分成兩個亞群，CCR6-ILC3s和CCR6+ILC3s亞群，CCR6+ILC3s亞群即LTi細胞。CCR6-ILC3s 和LTi 細胞的發育都依賴于RORγt，但這兩群細胞發育分化的轉錄調控網絡仍有不同[26]。

綜合近年來胃微生態的相關研究，胃病伴隨著胃微生態的失衡和胃黏膜免疫的激活，同時胃微生態的失衡也加重了胃的損傷。胃微生態可能作為胃病，如胃癌治療和預防的靶點。宏基因組測序技術和單細胞測序技術，使胃內菌群的研究深入到菌株水平。但胃內細菌和非細菌微生物，如真菌、噬菌體、病毒關系的研究仍然缺乏有效的手段。細菌和非細菌微生物沒有通用引物，不能在一個體系內進行多樣性和豐度的檢測。胃內微生態的研究亟需技術上的突破才能真正的深入到由胃內細菌到胃內各種微生物的研究。