血清中維生素D水平與糖尿病微血管病變的研究進展

白愛琳，孫亞東

(1.長春中醫藥大學，吉林 長春 130117；2.吉林省人民醫院內分泌代謝科，吉林 長春 130021)

隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，糖尿病的患病率出現了逐年增長的發展趨勢，其并發癥糖尿病微血管病變患病率也相應增加。現已成為全球性的健康問題，臨床上需要高度重視其早期的治療和預防。近年來，維生素D對糖尿病的防治作用已經成為一大研究熱點，維生素D可以通過其免疫調節、提高胰腺β細胞活性和胰島素敏感性等作用來參與糖尿病的發生及發展。研究顯示低水平的維生素D會加重糖尿病出現微血管并發癥的風險。本文對維生素D與糖尿病及其微血管并發癥的關系作一綜述。

近年來隨著學者們的不斷研究發現，血清中維生素D除了與調節鈣磷代謝有利于骨骼的健康相關外，也與代謝性疾病、心血管疾病等許多骨骼外疾病具有密切關系[1-3]。我國學者選取中國6個主要城市研究發現血清中維生素D濃度<30 ng/ml的患病率高達83%，維生素D水平缺乏在我國成年人中非常普遍[4]。隨著世界范圍內糖尿病及其微血管病變的患病率逐年上升，深入研究發現維生素D與1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病并發癥有相關性，臨床中也開始重視對維生素D的補充。本文將對維生素D與糖尿病及其微血管病變的關系進行分析探討。

1 維生素D的理化性質

維生素D為類固醇衍生物，是機體維持正常功能所必需的脂溶性維生素。主要分為兩個類型一是植物中含量較多的D2(麥角鈣化醇)，二是人體所需要的主要形式D3(膽鈣化醇)。兩者本身都不具有生理活性。它們必須在體內進行代謝轉化為1，25-二羥維生素D3才能獲得活性[5]。維生素D功能發揮靠維生素D受體的參與，受體在身體各組織細胞中廣泛存在，且在小腸、骨和腎中較多。維生素和受體結合后進而可發揮鈣磷代謝、免疫調節抗炎、抗腫瘤等生理作用。國際上把25(OH)D <10 ng/ml定義為維生素D嚴重缺乏，25(OH)D<20 ng/ml定義為維生素D缺乏；25(OH)D水平為20～30 ng/ml定義為維生素D不足；25(OH)D>30 ng/ml定義為維生素D正常[6]。

2 維生素D與T1DM

1型糖尿病T1DM是由于自身免疫反應導致胰島β細胞破壞的慢性代謝性疾病，與環境和遺傳因素有關，胰島素的絕對缺乏的患者需要終身依賴外源性胰島素的治療[7]。據統計，T1DM的患病率也以每年約3%的速度增長，兒童和青少年的患病率高，有54.2萬名14歲以下兒童患有T1DM，以美國、印度、巴西和中國四個國家多見[8]。維生素 D可通過作用于 Th 細胞表達的維生素D受體來發揮免疫調節作用，T1DM 的高發病率區域位于低紫外線照射的地理區域，其高發率可能與皮膚合成維生素D較少相關。世界范圍內 T1DM 的發病率穩步上升，可能與維生素D不足有關,在生命早期補充維生素D是預防T1DM發展的保護因素[9]。我國學者研究發現明T1DM患兒比正常兒童更易發生維生素D缺乏,尤其在年齡超過6歲，合并糖尿病酮癥酸中毒且血糖控制不佳者，需要在秋冬季進行維生素D的補充[10]。也有學者通過每個月對T1DM兒童進行維生素D治療發現，口服維生素D可通過增強殘余β細胞功能來促進胰島素分泌，可作為T1DM患兒胰島素治療的輔助藥物。然而，在改善血糖控制和降低外源性胰島素需求方面并沒有取得明顯的效果[11]。

3 維生素D與T2DM

2型糖尿病(T2DM)是非胰島素依賴型糖尿病，在我國糖尿病患者中約占90%～95%[12]。隨著人口老齡化以及生活方式改變，T2DM 的患病率逐年上升[13]。T2DM對人類健康存在極大的危害，已成為危害人類健康的第3大疾病。現有研究顯示維生素D能夠促進胰島β細胞分泌合成胰島素、改善胰島素抵抗、維生素 D 也能夠通過激活巨噬細胞而降低炎性因子通過多個環節提高胰島素敏感性[14]。T2DM患者體內普遍缺乏維生素D，血清維生素D水平會影響T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白等指標，而血清維生素D水平下降可能會增加T2DM的發病率[15]。Krul-Poel等人的薈萃分析也發現，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，給予維生素D補充治療可以改善血糖控制，明顯降低空腹血糖水平[16]。

4 維生素D與糖尿病微血管病變

4.1維生素D與視網膜病變：糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見和最嚴重的微血管并發癥之一，是一種致盲率很高的病變，患病率呈現逐年增長的趨勢[17]。我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)提出，在我國，糖尿病患者出現視網膜病變的患病率達到24.7%～37.5%[18]。持續的高血糖代謝紊亂導致患者體內血流動力學呈異常改變，引起血管內皮細胞功能損傷，引起微血管內皮細胞功能異常，如眼底視網膜微血管管壁增厚，滲透性增加，使血-視網膜屏障受損，血黏度增加，導致部分微小血管堵塞，造成視網膜局部缺血、缺氧，從而刺激血管內皮生長因子高表達，促進新生血管形成，甚則玻璃體出血、機化膜形成最終導致牽拉性視網膜脫離[19]。這給患者視力造成巨大的損傷，嚴重影響患者的正常工作和生活，并給患者及其家庭帶來沉重的經濟負擔。近年來，國內外有大量學者進行研究得出維生素D水平與糖尿病視網膜病變程度具有相關性。Gauhar Nadri等人通過橫斷面分析研究首次把血清維生素D水平作為增殖期糖尿病視網膜病變的生物學分子標志物并且根據ROC曲線分析得出血清維生素D水平≤18.6 ng/ml是增殖期糖尿病視網膜病變的敏感和特異指標[20]。Jing Yuan首次探索得出維生素D水平的下降與增殖性糖尿病視網膜病變的劑量-反應關系呈非線性趨勢，分析數據得出，缺乏維生素D的個體與維生素D水平正常的個體相比患增殖性糖尿病視網膜病變風險多增加65%[21]。臨床中也開始重視對維生素D缺乏的補充，骨化三醇是維生素D類藥物，具有活性，隨著研究發現維生素D除了可調節骨組織代謝外,還可提升胰島β細胞的功能，緩解胰島素的抵抗，同時可通過降低炎性反應，抑制血管內皮生長因子(VEGF),IL-6、ROS，調節患者的循環YKL-40信號通路進而減輕病理血管的生成和其他糖尿病并發癥[22-24]。

4.2維生素D與糖尿病腎病：糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者中最常見的慢性微血管并發癥，在糖尿病人群中的發生率為20%～40%，往往導致終末期腎臟疾病及其伴隨的腎衰竭和高死亡率[25]。糖尿病腎病發生機制復雜，包括細胞外葡萄糖對腎小球、腎小管血管以及間質細胞直接作用。研究表明,腎素-血管緊張素系統(RAS)功能亢進可導致全身血壓升高和腎小球內壓升高，代謝和血流動力學因素變化誘導的細胞因子、生長因子和脂代謝異常都可介導糖尿病腎病的進行性腎損傷，維生素D可抑制腎素表達對RAS系統進行負調節,同時腎小球濾過的維生素D可以減少近端小管再攝取而排泄至尿中，可促進VD釋放和蛋白質再攝取，從而對腎臟起到保護作用[26]。高水平VD降低RAS活化以及通過本身抗炎作用抑制NF-κB活化，并導致hs-CRP、IL-6和TGF-β水平的降低，也可通過抑制氧化應激的作用多方面來保護腎臟[27]。我國學者實驗研究發現維生素 D3 水平與腎小球濾過率呈正相關，與尿微量白蛋白排泄率呈負相關。血清維生素 D水平與糖尿病腎病的發生密切相關，具有早期發現、鑒別病情嚴重程度的價值。因此定期監測維生素D水平至關重要[28]。

5 小結

隨著研究的深入，維生素D的生物學作用逐漸被揭示，不僅在免疫功能調節、生理發育方面扮演重要角色，在內分泌系統的調節特別是各種代謝性疾病的發生、發展中也發揮重要作用。今后，血清中維生素D水平與糖尿病及其微血管并發癥的發病機制中扮演的角色會得到更多闡明，為改善糖尿病患者的血糖水平及延緩各種并發癥的發生指明方向。目前在臨床中，臨床醫生也開始用維生素D聯合降糖藥物去治療糖尿病患者，同時也開始重視對患者血清中VD的檢測[29]。雖然有大量研究得出維生素D 具有保護微血管的作用，缺乏維生素D 可加重糖尿病及糖尿病微血管并發癥的風險，仍有學者對是否需要補充維生素D以及維生素D的作用持否定態度[30]。醫務人員仍需展開更多前瞻性、設計良好的研究進而更為深入地探究維生素D和糖尿病微血管病變的發生機制；探討適量攝入維生素D是否能夠預防糖尿病患者微血管病變發生；確定攝入維生素D最好時機、最佳劑量和治療持續時長以及如何改善患者的預后。