基因治療方法治療艾滋病的研究進展

盧一洲，相 霞

(上海健康醫學院基礎醫學院，上海 200237)

HIV病毒是一種能夠攻擊并逐漸破壞人體免疫系統的逆轉錄病毒，其會引起人體免疫功能下降，致使機體更易被感染，最終導致死亡[1]。艾滋病(AIDS)是獲得性免疫缺陷綜合征的簡稱，是一種由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性致死性傳染病，被國家列為乙類傳染病，其主要通過性行為與共用注射器進行傳播，其他傳播途徑有母嬰傳播以及血液傳播[2]。目前對于艾滋病的治療方法主要有抗反轉錄病毒治療、免疫調節治療以及藥物治療等，但都無法根除HIV病毒且目前尚無根治艾滋病的治療手段[3]。基因治療是一種全新的治療技術，它能將正常基因導入靶細胞內，再借助靶細胞來糾正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，從而達到治療目的，其廣泛應用于癌癥、遺傳性疾病、感染性疾病等多種疾病治療中[4]。近些年來，學者們發現一些基因治療技術在治療艾滋病方面也有著不錯的成效，有些甚至已經取得了較多成果，因此其在艾滋病治療中逐漸嶄露頭角。

1 艾滋病基因治療的理論依據

艾滋病是指由HIV病毒感染所導致的進行性免疫功能缺陷，它可以導致人體免疫功能下降，繼發各種機會性感染、中樞神經系統病變等疾病，其中惡性腫瘤是導致患者死亡的主要原因之一[5]。

目前針對艾滋病的治療方法主要是高效抗反轉錄病毒治療(HAART)，盡管其能夠較好地減少機會性感染的幾率并減少病毒的傳播，但其并不能徹底根治艾滋病，且對于人體有著不良反應[6-7]。韋吉偉等通過對88例患者的治療調查發現，使用HAART法的患者的E峰減速時間與服藥時長、病程都呈負相關，這就說明HAART法對人體心功能有著一定的影響，且伴隨病程的增長而加重[8]。

而基因治療能夠將人體正常基因或具有治療作用的基因通過一定方式導入人體靶細胞來糾正基因缺陷或發揮治療作用，從而達到治療目的的生物醫學的高級技術[9]。其不僅能夠作用于艾滋病本身的治療，也能通過各類腫瘤獨特的突變，觸發機體的免疫系統對其進行識別，從而有效地預防各種癌癥的發生[10]。相較于傳統化學療法不同，基因治療會刺激機體自身的防御系統來選擇性地破壞腫瘤細胞，而對健康細胞的損害非常有限[11]。

2 艾滋病基因治療的臨床療效

當前對于艾滋病的治療僅停留在控制病毒的體內復制、阻斷病毒的體內傳播等，但病毒仍會在體內潛伏，一旦停藥就會出現大幅度反彈，導致病情惡化。因此，近些年來對于艾滋病治療的研究熱點主要在于長久抑制患者體內病毒、做到功能性治愈甚至痊愈等[12]。而基因治療則可以通過針對病毒或宿主的靶標來抑制病毒的入侵、復制以及病毒基因的表達,合理應用基因編輯技術還有望清除整合的前病毒DNA，或者使宿主細胞獲得長期抗HIV感染的抗性，從而盡可能地達成長期抑制病毒的目的[13-14]。

目前，基因治療針對艾滋病的臨床經驗較少，眼下比較有說服力的是彭爽等通過研究發現的基因編輯技術修飾CC趨化因子受體5(CCR5)對艾滋病的治療的結論，通過對12名患者的治療中發現，使用基因編輯技術修飾后的CD4+T淋巴細胞相較于修飾前的減少數量更少、形態也更加穩定，由此可見，當前基因編輯的基因治療方法對于艾滋病的治療有著較為可觀的成果[15]。

盡管基因治療對于艾滋病本身的臨床療效尚在試驗階段，但其對于艾滋病患者由于免疫缺陷而導致的惡性腫瘤卻有著較好的療效。張艷等在研究中發現p53基因是一種十分有效的抑癌基因，其用于治療艾滋病繼發的腫瘤有著良好的效果，而在50%的腫瘤患者身上都出現了p53基因的缺失或突變，因此通過基因治療手段利用載體將p53基因導入腫瘤患者體內是一種可行性較高的新型治療方法[16]。

3 艾滋病基因治療的利弊

基于基因治療這一新興治療手段的誕生，艾滋病治療終于有了新的突破，基因治療的優勢是十分顯而易見的，從目前的研究發展來看，其優勢主要有以下兩點。

第一，基因治療的療效更好，傳統治療方法的主要目的在于殺滅體內病毒，或是抑制患者體內的病毒復制、傳播等過程，而諸如RNA沉默、修飾CD4+T淋巴細胞、DNA編輯等基因編輯技術的應用不僅具有抑制或是徹底清除患者體內病毒的可能[17]，而且基因治療對惡性腫瘤、癌癥等也有很好的療效，對于部分癌癥甚至有更高的治療率[18]。

第二，基因治療的副作用更小，傳統治療方法如放療、化療產生的輻射會導致人體出現食欲下降、嘔吐、失眠等癥狀，還會使患者出現皮疹、脫發，甚至導致智力下降，這將嚴重影響患者的日常生活質量，而基因治療是直接作用于患者基因的治療方法，因此其副作用微乎其微[19]。

就目前看來，困擾了人類許多年的艾滋病治療難題看似以及告破了，然而現實卻沒有那么簡單，盡管基因治療有著療效好、副作用小的特點，但它還存在一個嚴重的道德倫理問題。因為基因治療是直接作用于人體基因的一種治療手段，因此其不僅具有治病救人的功效，也能夠通過修改人體基因造成嚴重的基因突變或遺傳問題。2018年11月26日，南方科技大學的賀建奎副教授宣布一對經過基因編輯的嬰兒誕生，盡管據本人稱這對嬰兒具有天生抵抗艾滋病的能力，但這種行為引發了人們的廣泛爭議[20]。眾所周知，修改人類基因是一種違背道德倫理的行為，它不僅可能加劇社會的不平等或造成遺傳階層分化，甚至會導致人類整體遺傳及進化危機[21]。而在此次事件發生后，人們對于基因治療的印象也就降低了許多，甚至認為基因治療就是一種變相修改人類基因的手段[22]。因此，消除人們對基因治療的猜疑、重新建立起人們對基因治療的信任是眼下至關重要的一件事。

4 小結

艾滋病是一種人體免疫功能缺陷疾病，其能夠造成機體免疫功能下降，從而導致繼發感染、惡性腫瘤等一系列并發癥的產生。目前針對艾滋病的治療手段有放射療法、化學療法、抗反轉錄病毒治療等，然而這些方法都僅僅達到殺滅體內病毒、阻斷病毒在體內的傳播等目的，對于徹底清除體內病毒卻力不從心。

基因療法是一種新興治療手段，其能夠通過載體將機體正常基因或特定治療基因運輸到人體內指定地點進行基因層面上的治療，這種方法不僅比傳統方法的療效更加出色，還可以達到徹底消滅人體內病毒的目的，因此近些年來，基因療法被廣泛應用在遺傳疾病、心血管疾病、感染性疾病以及惡性腫瘤的治療之中。

盡管當前基因治療在艾滋病治療方面的臨床經驗較少，但仍有學者通過調查研究發現經過基因修飾的CD4+T淋巴細胞的穩定性比原來更高，且在腫瘤治療方面，基因治療有著較為扎實的理論基礎，這足以說明基因治療無論是對于艾滋病本身的HIV病毒，還是對于艾滋病并發的惡性腫瘤都是有著很好的效用與光明的前景的。

即使基因治療的前景大好，但當下仍需要注意并解決它本身存在的諸多問題。除了本身技術尚不成熟、專業技術人才的培養較為困難以及成效較不穩定的缺陷之外，道德倫理問題是擺在基因治療面前的一座大山。繼2018年南方科技大學的賀建奎副教授對嬰兒進行基因編輯事件之后，人們對基因工程產生了種種猜疑，甚至對基因治療也不再認可。基因治療目前的發展勢必要進行人體試驗，而人體試驗一旦失敗，其造成的后續問題將接踵而至，但是如果顧忌這個問題而不去進行人體試驗的話，基因治療技術將很難變得成熟[23]。因此，基因治療眼下最關鍵的一件事就是消除人們對于基因治療的猜忌，重新建立人們對基因治療的信任，而當人們信任基因治療這一新技術之后，志愿者就會出現，人體試驗的難題也就迎刃而解了。

雖然對于一類疾病而言，疫苗總是比治療更加有效，而且早在2014年，俄羅斯就宣稱擁有了疫苗原型且已經通過了一期臨床試驗，但是就目前情況來看，俄羅斯仍在二期臨床試驗停留，因為只有48%的人群同意付費接種疫苗，而只有20%的人群同意免費接種疫苗[24]。由此可見，疫苗的成功誕生還有很長的道路要走，但是患者人數卻在逐年增加，因此更加有效的治療手段才是當下的重中之重。

另外，基因治療的關鍵還應當以加強基礎研究為主的同時堅持促進技術方面的創新，例如可以建立一個或多個基因治療的關鍵性新型平臺技術等[25]，只有不斷加強自身的理論基礎，使自身的臨床實踐能夠經得起人們的考驗，這樣才能使得基因治療這一新興治療手段獲得人們的肯定，早日攻克艾滋病這一難關。