肥胖相關性腎病的研究進展

庾雪鷹，黃意婷，岑 霞，黃國東

（廣西中醫藥大學附屬國際壯醫醫院，廣西 南寧 530000）

近年來，隨著人們飲食習慣和生活習慣的改變，肥胖人群的數量逐年增多。2017 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）公布的數據顯示，2015 年全球約有1.077 億肥胖兒童和6.037 億肥胖成年人。我國20 ～69 歲居民肥胖的發生率約為10.98%。肥胖可引起多種疾病，如高血壓、2 型糖尿病、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合 征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）、肥胖相關性腎病（obesity-related glomerulopathy，ORG）等。ORG 是指因肥胖導致的腎臟損傷。1974 年，Weisinger 等[1]最早研究證實肥胖與腎小球病變存在一定的關系。Kambham等[2]在2001 年將以肥胖伴蛋白尿為主要特征的疾病正式命名為ORG。目前，臨床上治療ORG 的方法主要是讓患者減重，同時對其進行改善胰島素抵抗、調脂、控制血壓等治療。本文主要是對ORG 的研究進展進行綜述。

1 ORG 的發病原因

ORG 起病隱匿，且病情進展緩慢。關于ORG 的發病原因，目前臨床上尚無統一論斷。有研究指出，ORG 的發生與患者存在腎臟血流動力學指標改變、胰島素抵抗、炎癥反應、腎素- 血管緊張素- 醛固酮（enin-angiotensionaldosterone system，RAAS）系統平衡失調、脂肪細胞因子表達失衡及遺傳因素等有關。

1.1 血流動力學指標改變

血流動力學指標改變是引起ORG 的主要原因之一。ORG 患者在發病的早期就存在腎臟血流動力學指標異常的情況，主要表現為腎小球濾過率升高、腎臟血流量增加、腎小管重吸收增加等。血流動力學指標改變可導致腎臟的入球動脈擴張、出球動脈收縮，致使腎小球灌注壓升高及腎臟近曲小管對水鈉的重吸收增加，從而可導致腎小球濾過率升高，增加蛋白尿的排泄量。杜鵑等[3]研究認為，腎小球長期處于“三高”（高灌注、高濾過、高壓力）狀態會引起腎小球毛細血管壁張力增高、腎小球系膜細胞及血管內皮細胞破壞，最終可導致腎小球肥大、纖維化及硬化。

1.2 胰島素抵抗

有研究指出，胰島素抵抗與ORG 的發生、發展具有一定的相關性。肥胖患者ORG 的發生率與其胰島素抵抗的嚴重程度呈正相關，胰島素抵抗越嚴重者ORG 的發生率越高。腎小球濾過率升高及腎臟近曲小管對水鈉的過度重吸收可導致腎臟肥大、腎臟血管的通透性增加及血管內皮細胞功能紊亂等，從而可對腎臟造成損害。而腎臟血管通透性增加及血管內皮細胞功能紊亂均與胰島素抵抗密切相關[4]。肥胖患者體內胰島素的生物學作用會被削弱，易發生胰島素抵抗，其機體為了維持血糖水平的穩定會代償性地分泌更多的胰島素，從而可引起高胰島素血癥。高胰島素血癥患者普遍存在血脂異常的情況，而血脂異常可直接導致腎小管對尿酸的重吸收增加，進而可引起高尿酸血癥，加重腎臟損傷。

1.3 RAAS 系統平衡失調

RAAS 系統對腎臟起著重要的調節作用。RAAS 系統的過度激活可導致腎臟的血流動力學指標發生改變，進而可導致腎小球濾過率升高，引起腎性高血壓。肥胖患者體內會產生大量的血管緊張素原，從而可過度激活RAAS 系統，使機體釋放過多的血管緊張素和醛固酮，導致腎臟內出球小動脈的壓力高于入球小動脈，進而可使腎小球處于“三高”狀態，引起腎功能損傷。Felizardo 等[5]研究指出，血管緊張素Ⅱ在促進轉化生長因子β 的生成中起著重要的作用，可引起腎臟纖維化及足細胞凋亡。Rüster 等[6]研究發現，用血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）對ORG 患者進行治療能顯著減少其蛋白尿，緩解其腎臟的壓力。由此可見，RAAS 系統平衡失調在ORG 的發生、發展中起著不可忽視的作用。

1.4 脂肪細胞因子表達失衡

人體腎臟內脂肪的過度堆積可損傷腎小球系膜細胞的結構，影響腎臟毛細血管的功能，造成足細胞凋亡，進而可導致腎臟發生損傷。GONZáLEZ-PéRIZ 等[7]研究指出，脂肪細胞因子（如脂聯素、抵抗素、瘦素等）表達失衡可導致腎臟纖維化、腎小球細胞肥大及細胞外基質沉積等。瘦素可直接作用于腎小球瘦素體，引起系膜區細胞外基質沉積，促進腎小球的纖維化。脂聯素可激活AMPK 通路，改善足細胞的功能，減少蛋白尿，保護腎臟。肥胖所導致的脂聯素減少會在一定程度上加重腎功能損傷。

1.5 炎癥反應

肥胖患者體內的脂肪細胞會產生眾多的細胞因子，這些細胞因子會加速炎癥反應。有報道稱，脂質介導的炎癥反應可導致腎臟功能受損及腎臟結構改變，引起ORG[8]。Shen 等[9]研究發現，ORG 患者腎小球基因譜中炎性細胞因子的基因表達量較健康人上調明顯。由此可見，炎癥反應對ORG 的發生、發展具有一定的促進作用。肥大細胞與炎性細胞因子的產生密切相關，而ORG 患者腎組織中肥大細胞的數量明顯多于健康人。腎組織中肥大細胞數量的增加可引起腎小球節段硬化、球性硬化及間質纖維化，可對腎臟造成直接的損害。

2 ORG 患者的臨床表現

ORG 起病隱匿，且病情進展緩慢。多數ORG 患者無明顯癥狀，其通常是在進行尿常規檢查時發現有蛋白尿并經進一步檢查才被確診患有ORG。ORG 患者的臨床表現主要是體重增加。體質指數（body mass index，BMI）越大的肥胖癥患者罹患ORG 的風險越高。BMI ≥40 的患者是BMI的高發群體。ORG 患者可出現微量蛋白尿，其通常不會出現大量蛋白尿，也不會出現排血尿的癥狀。此病患者多合并有其他代謝性疾病（如血脂異常、糖尿病、高尿酸血癥等）。ORG 患者的病情若持續加重可出現腎功能不全，但很少有患者會出現終末期腎病。

3 ORG 的診斷標準

ORG 的診斷標準是：1）BMI ≥28 或女性腰圍＞80 cm、男性腰圍＞84 cm，且排除由內分泌紊亂或應用藥物導致的肥胖。2）尿液中出現少量或中等量的低分子蛋白質，24 h尿蛋白定量＞0.4 g，無排血尿癥狀，在顯微鏡下亦未發現尿液中有紅細胞[10]。3）進行腎組織穿刺活檢顯示存在局灶節段性腎小球硬化或腎小球肥大。4）腎臟體積增大，腎小球濾過率升高。5）除外由其他腎臟疾病引起的蛋白尿、腎小球肥大、局灶節段性腎小球硬化等[11]。

4 ORG 的治療方法

ORG 的發病原因復雜，是多種因素共同作用的結果，因此其治療方法也不是單一的，需要考慮各方面的因素進行綜合治療[12]。

4.1 減重

控制ORG 患者的體重是臨床上治療此病的主要原則。ORG 患者的BMI 與其病情的嚴重程度呈正相關。Redon 等[13]研究指出，通過減輕ORG 患者的體重能有效地減少其蛋白尿。究其原因主要是，減輕ORG 患者的體重可降低其體循環的壓力，進而可降低其腎小球的囊內壓，改善其腎小球高灌注、高濾過、高壓力的狀態，最終可有效地減少其蛋白尿。保持健康的飲食習慣是減重成功的前提。ORG 患者在日常生活中要進食低鹽、低脂、低熱量的食物，并嚴格戒煙戒酒。進行科學的運動對控制體重至關重要。通過進行科學的運動能加快血液循環，減少脂質在腎臟內的堆積，從而可減少蛋白尿，改善腎功能。因此，臨床上在對ORG患者進行治療時應告知其每天至少堅持進行30 min 的有氧運動（如騎自行車、游泳、慢跑、做保健操等）。近年來，藥物減重法和手術減重法在臨床上的應用逐漸增多。目前，在國內獲批的減肥藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。臨床上在為ORG 患者應用減肥藥物前，應對其進行全面的評估，待確定其具有用藥指征后再為其用藥。通過進行手術來減重對患者造成的傷害較大，該減重方法一般只適用于采用其他減重方法進行治療后無效的患者。

4.2 改善胰島素抵抗

機體長期處于高胰島素血癥的狀態會對腎臟造成一定的損害。因此，對于ORG 患者來說，改善其胰島素抵抗至關重要。目前，臨床上常采用噻唑烷二酮類藥物（Thiazolidinediones，TZDs）治療胰島素抵抗。常用的TZDs 有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、環格列酮等。TZDs 中的有效成分可與人體內的過氧化物酶體增殖物激活受體γ 等受體相結合，抑制細胞因子信號轉導抑制因子-3的表達，促進脂聯素的生成，進而可增加胰島素的敏感性。另外，TZDs 還可對胰島β 細胞起到保護作用。有報道稱，用TZDs 對腹型肥胖的ORG 患者進行治療的效果尤為顯著[14]。雙胍類藥物在改善胰島素抵抗方面具有獨特的優勢。但此類藥物存在一定的藥物毒性，長期服用會造成不同程度的肝腎功能損害，因此在采用此類藥物治療ORG 時要定期檢測患者的肝腎功能，避免其出現肝腎功能損害。

4.3 調脂

用調脂藥對ORG 患者進行治療不僅能改善其血脂的水平，還能抑制其體內炎性細胞因子的釋放、腎小球系膜細胞的增生及細胞外基質的分泌，改善其腎小管間質纖維化及血管內皮細胞的功能，進而可有效地緩解其病情。目前，臨床上治療ORG 的調脂藥多為他汀類藥物（如阿托伐他汀、辛伐他汀等）。

4.4 降血壓

有研究表明，用ACEI、RAAS 阻斷劑和ARB 治療ORG 能有效地減少患者的蛋白尿。Christiane 等[15]研究發現，用ACEI 和ARB 對ORG 患者進行治療能顯著降低其24 h尿蛋白排泄率。

5 小結

近年來，隨著全球肥胖人群的增多，ORG 的發病率逐年升高。ORG 的發生主要與患者存在腎臟血流動力學指標改變、胰島素抵抗、炎癥反應、RAAS 系統平衡失調、脂肪細胞因子表達失衡等有關。對ORG 患者進行治療的關鍵是控制其體重，同時還應對其進行調脂、降血壓及改善胰島素抵抗等治療。雖然近年來全球范圍內ORG 患者的數量逐漸增多，但與之相關的研究并不多見，因此需要廣大的醫務工作者提高對此病的重視度，進行深入探究。