可控藥物釋放輸送系統研究進展

曾云，林莉莉，劉剛

(1.廈門醫學院藥理學教研室，福建 廈門 361009；2.廈門大學分子影像暨轉化醫學研究中心，福建 廈門 361102)

理想情況下，藥物在體內病變部位、組織或細胞達到有效治療濃度后就能進行疾病的精準治療[1]。然而，在藥物研發過程中，藥物釋放速度、組織細胞的特異性靶向、藥物穩定性均難以預測[2]。通常可考慮采用藥物遞送系統以增強所使用藥物的體內穩定性，控制藥物釋放行為和特征，使藥物作用局限于病變部位，以提高藥物治療的特異性。諸多醫用生物材料如脂質體等可以實現延長藥物體內循環時間和改善藥物代謝規律，調整藥物在體內的分布和需要的給藥方式。但基于遞送系統改造后的藥物大多比母藥分子量大，加之對病理生理環境互作行為也更為敏感，需要采取適當的保護措施以提高其生物相容性和特異性等臨床轉化問題[3-5]。為探討藥物輸送系統設計的指導性原則及其控制藥物釋放機制，筆者以“藥物遞送”“納米技術”“微環境響應”“生物醫用材料”等為關鍵詞，檢索有關藥物遞送系統研究的相關文獻，通過綜述概括藥物輸送系統設計的指導性原則及其控制藥物釋放機制，為相關學者開展藥物輸送系統研究提供參考。

1 可控藥物釋放輸送系統設計原則

可控藥物釋放系統是一類重要的藥物輸送系統，通常應當滿足如下條件[3-7]：(1)為了優化傳統藥物的體內代謝行為，避免藥物在機體內出現不利的濃度“峰值和谷值”，該藥物釋放系統應該能保持藥物濃度在治療濃度范圍；(2)為了降低藥物在機體正常組織器官(非靶點區域)的副作用并充分發揮藥物效能，該藥物釋放系統應將藥物局限在靶標組織/細胞內發揮作用；(3)該藥物系統能改善藥物的穩定性/藥效或有助于降低藥物的使用劑量；(4)該藥物釋放系統還應能夠改善藥物分子釋放后自身的代謝和降解行為。設計可控藥物釋放系統需要載體材料具有足夠的負載空間和能力以遞送足量的藥物分子，保護藥物釋放中載體材料可控降解，即藥物使用若干天甚至長達數年的緩慢釋放中降解行為可控預測。此外，可控藥物釋放系統在設計時需要關注載體材料及其副產物的潛在毒副作用，并盡量遵守規模化生產低成本的原則。

研究[8]表明，硅樹脂材料可用于控制諸多生物活性激素藥物的釋放，如埋植型的避孕劑常采用硅樹脂管制成可植入體內的避孕膠囊，可實現在體內緩慢釋放強效孕激素左炔諾孕酮長達數年。令人振奮的是，滲透性泵類口服性藥物、載藥水凝膠眼科藥物，以及微滴膠囊制劑均已成功用于藥物的可控釋放，極大地推動藥物精準遞送和藥物控釋研發領域的迅速發展[8]。最近新興的納米醫學及合成生物學在藥物遞送領域也得到了廣闊應用，包括樹狀高分子膠束、聚合物膠束、脂質體以及聚合物微球[9]。藥物可控釋放研究領域甚至包括微電子物理控制技術，設計遠程智能觸發的脈沖性藥物控釋技術也已經取得重要進展。許多藥物遞送制劑已經上市進入臨床發揮作用：如阿霉素脂質體已經應用于多種腫瘤疾病治療；亮丙瑞林微球通過可控釋放亮丙瑞林乙酸鹽被用于治療前列腺癌和子宮內膜異位癥。隨著學科交叉研究的深入，越來越多的數據表明藥物控釋系統的作用效率與遞送載體系統的化學結構及尺寸效應密切相關，如適當的化學修飾能有效改變載體系統的降解行為及靶向分布等理化性能。此外，載體系統的粒徑分布也能影響材料的體內穩定性及其與機體免疫系統的相互作用[10]。

2 局部藥物遞送系統

改善藥物代謝行為也可采用病變組織局部植入藥物的方式進行靶向輸送[11]，如外科手術中在膠質瘤切除部位植入載有化療藥物的緩釋制劑，能明顯提高膠質瘤患者的存活率并減少化療毒副作用。此外，也可以通過導管如肝癌介入治療將緩釋藥物注射到病變局部進行微創治療。部分臨床方案的藥物釋放時間可以長達數小時甚至數月，是慢性疾病的精準治療常用手段。然而，癌癥精準治療難題在于腫瘤異質性，要預測并優化治療方案非常困難。臨床常將若干種化療藥裝載進入藥物控釋系統，研究多種藥物聯用并同時分析所有治療的效果。

局部支架干預治療方式已經在心血管疾病治療中廣泛應用，但植入支架后血管發生狹窄依然較難處理。通過設計緩釋平滑肌細胞再生藥物可以降低支架內再狹窄的發生率。此外，在疫苗制劑研究中，為了提高抗原和免疫細胞接觸效率的難題，以仿生醫用生物材料載體系統為基礎的新型疫苗設計策略隨運而生。例如，生物可降解的納米載體系統控制相關抗原和佐劑的精準有效釋放，顯著提高免疫細胞如T細胞和B細胞與抗原的相互作用，進而提升免疫效果。

局部原位成膠藥物控釋系統常采用微環境響應變形材料，在體內病變局部從液體轉變為生物相容性良好的膠體或固體，不但與機體組織形成一定的相互作用，也不破壞原有組織生理結構[12]。臨床常用的是高分子功能聚合物，如水溶性的功能聚合物隨著有機溶劑擴散開始沉淀并緩慢釋放藥物分子。一些溫度敏感性材料可以實現液體-凝膠的溫控相變，從而設計局部注射藥物自組裝系統：達到臨界溫度(如生物體37 ℃)后高分子聚合物從水溶液中析出并隨之可控釋放藥物。此外，利用氨基酸的電荷和蛋白的二級結構特點設計制備的功能多肽可在注入體內后形成功能凝膠并用于藥物可控釋放，然而，基于多肽分子設計的藥物載體系統的生物活性可能受到結構改變的不利影響[13]。

功能化水凝膠藥物載體系統[14]通常具有較強的不可逆非共價鍵，其注射時由于物理剪切力作用而形成液體，在機體內后形成自愈凝膠。如利用靜電吸附作用制備的帶電聚乳酸-羥基乙酸共聚物或右旋糖苷納米顆粒自愈凝膠藥物載體系統，當發生物理剪切和重組導致載藥系統結構重塑，進而實現微環境響藥物可控釋放應并提高治療效果。此外，功能性凝膠載藥系統也可以采用自組裝多肽以及生物素/親和素等功能分子相互作用進行病變微環境響應設計和制備，相關研究不斷推動自組裝自愈凝膠載藥系統發展。通過動態實時觀察藥物的生物分布和載藥系統結構重塑評估藥物可控釋放和治療效率，無創的分子影像成像技術尤其是光學和光聲成像已經廣泛應用于局部給藥載體系統研發。

3 口服給藥系統

口服藥物給藥方式簡便，是藥物療法最常使用的給藥方案，但每一種給藥方案都有其自身的缺陷，多數口服藥物吸收率低，并且全身藥物利用率通常遠低于靜脈給藥。口服藥物經胃腸道黏膜吸收，但胃腸道中也存在阻礙藥物遞送和吸收的解剖生理學屏障，導致藥物吸收較慢且不規則。如胃腸道中的各種食物和諸多蛋白水解酶，導致口服藥物易被破壞，也無法穿越粘膜和上皮細胞進入循環系統而失效。因此，亟待發展口服藥物遞送系統并改善口服緩釋制劑依從性，延長其在胃腸道的藥物釋放和降低毒副作用[15]。口服控釋藥物遞送系統的設計目標是通過改善胃腸道的藥物釋放行為，以保持血藥濃度平穩。

生物制劑尤其是醫用生物制劑通過口服方式給藥存在較大的挑戰，因為這些藥物特別是各種血清和類毒素等通常易被腸道各種各樣的酶進行降解。盡管全身性的藥物利用率仍然不高，一些生物制劑通過口服遞送系統的給藥方式仍然在臨床得到應用，如抗腸道易激綜合征和特發性的慢性便秘的鳥苷酸環化酶 C激動劑利那洛肽等口服肽類藥物已經用于臨床[16]。可以預見的是，將生物制劑進行功能化設計使其與靶細胞表面的受體結合，促進轉胞吞作用并以活性形式釋放進入循環系統，進而提高治療效果是未來的重要研發方向。

此外，采用滲透增強劑促進生物制劑上皮轉運以及蛋白酶抑制劑以減弱酶的降解是提高生物制劑的口服藥物利用度的另一重要手段。然而，滲透增強劑和蛋白酶抑制劑的長期服用均存在一定的安全隱患[17]。發展基于微環境響應的可塑形生物材料以及聚合物膠束或脂質體納米顆粒為基礎的生物制劑控釋系統是當前研究熱點。胃滯留藥物遞送裝置依賴于載體材料形狀等性能的改善，胃滯留藥物遞送裝置容易吞咽，同時能夠在患者胃中自發膨脹和折疊。如聚乙酸內酯高分子材料發生自組裝團聚構建的胃滯留藥物遞送系統，該裝置進入胃里就會立即膨脹，并在胃中滯留數天，而當其在pH值更高的腸道中則會迅速解聚并實現藥物的微環境響應釋放。此外，已有報道裝載胰島素的聚酸酐微球口服制劑具有優異的腸壁生物黏附性，并隨著藥物載體系統的降解緩慢長效釋放胰島，從而實現良好的藥物治療效果。

4 仿生藥物遞送系統

仿生藥物遞送系統是近年來興起的一種極具發展潛力的新型藥物遞送系統，其表現出來的天然形態等性能，具有良好的靶向性和低免疫原性,使其能更好的逃避免疫系統攻擊或清除并進行高效藥物運輸[18-20]。仿生型藥物遞送系統可用于控制藥物靶向投遞到功能器官、組織和細胞，包括外泌體靶向遞送載體系統、仿生細菌/病毒載體系統等。

細胞膜載體系統如外泌體囊泡系統是機體內絕大多數細胞都會自發分泌的功能囊泡，其廣泛分布于機體體液中并具有重要分子遞送功能。外泌體囊泡系統轉運生物功能分子具有諸多優勢：體液中穩定性好、固有的組織趨化分布特性、生物相容性良好。已有報道顯示外泌體-姜黃素復合物能在體內將抗炎藥物姜黃素高效送達骨髓細胞，可以顯著抑制脂多糖導致的炎癥反應，降低了脫靶效應，有效提高了姜黃素的藥物利用率[21]。外泌體囊泡也用于生物治療藥物的遞送載體設計，包括治療核酸和功能蛋白。如外泌體囊泡包裹并遞送治療基因到病變部位，選擇性抑制癌基因和蛋白表達并取得良好治療效果[22]。

已有大量研究采用仿生病毒和減毒細菌體系進行生物活性分子藥物的高效負載和遞送[23-25]。眾所周知，病毒能夠將基因導入宿主細胞并完成子代病毒的復制。因此，改造病毒顆粒制備為基因遞送載體方興未艾，如通過插入癌細胞特異性的啟動子能使病毒具有在癌細胞中特異性的復制能力。溶瘤病毒顆粒已經廣泛地用于基因遞送載體并進行抗腫瘤治療，其能選擇性地在癌細胞內高效復制進而裂解癌細胞、調控癌細胞誘導癌細胞凋亡/死亡以及激活機體特異性免疫反應等。然而，機體在溶瘤病毒治療應用過程中容易對其產生相關抗體，常常影響該類基因藥物治療的療效及相關毒副作用。近年來利用特定細菌將藥物進行高效負載并進行生物治療應用，可以改善腸道菌群失調導致的心理健康障礙、心臟疾病、代謝紊亂等疾病癥狀。在臨床上通過糞便移植治療梭狀芽胞桿菌引起的難治性腸炎已經證明具有良好的治療效果。利用腫瘤靶向性的減毒厭氧細菌(如基因編輯改造的沙門氏菌)進行惡性腫瘤的個體化精準診療也有一定的臨床價值和前景。

采用先進的生物醫學工程技術方法可以規模化獲取人體細胞(如間充質干細胞和造血干細胞)并使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞、促進組織器官再生和機體康復等治療功效，結合其固有理化性能還可以進行藥物運輸載體系統的設計和制備[26-29]。如自體的或捐贈者的血紅細胞具有良好的生物相容性，加之其表面具有一些免疫逃逸功能的糖蛋白分子如CD47等,可在血液循環中較長期滯留，進而實現藥物分子的負載并改善藥物的體內動力學性質和治療效果。此外，對炎癥病變組織具有歸巢功效的免疫細胞(如樹突狀細胞和巨噬細胞)在藥物遞送和可控釋放領域也越來越引起人們的重視。研究顯示[30-31]，生物工程化的免疫細胞具有高效負載治療性藥物及成像納米探針的能力，在腫瘤診療一體化精準醫學研究領域有良好的應用前景。隨著細胞生物學和組織工程學的進步，如改善移植細胞的存活效率、保護移植細胞不受免疫系統的攻擊排斥并長期穩定分泌細胞因子以擴散到病變組織及靶細胞，可望推動細胞治療藥物遞送系統的研發和臨床轉化應用。

5 總結和展望

納米醫學、藥劑學、生物醫用材料學、生物醫學工程學的發展顯著促進了藥物運輸和控制釋放系統的合理設計及臨床轉化研究。新興治療藥物(如生物制劑)、給藥方式需求(如：口服的延長藥物釋放微型裝置和可注射特殊醫用材料)以及保護敏感藥物分子的先進載藥系統特異性靶向病變區域，并緩慢釋放藥物從而有效提升慢性疾病防治。這些藥物運輸前沿領域在不久的將來將產生巨大的臨床影響和醫學技術革新。全身性治療基因遞送系統可以在基因水平上治療疾病，靶向機體的異常組織細胞并在分子水平實現修復功能。可注射醫用材料在醫學影像學精準監控下將藥物局限于病灶局部組織，減小藥物毒副作用，提升臨床治療效果。新型口服生物制劑能拓展治療領域的用藥指征，提高生物利用度和生物等效性。基于納米囊泡、病原體和細胞(如特異性靶向、延長循環時間和免疫逃逸)的可控釋放載藥體系也具有良好的應用前景。深入揭示藥物載體系統與機體的相互作用、解析疾病的異質性并進一步提高靶向性以及可控藥物控釋行為，具有非常重要的意義。盡管充滿挑戰，但智能藥物可控釋放系統的進一步發展必將對人類醫療衛生事業產生重大影響。