孔源性視網膜脫離視功能預后的影響因素分析

劉思源，張文芳，杜 寧，楊 義

0引言

孔源性視網膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)術后視功能恢復不佳的原因一直是個充滿爭議的問題。Reese[1]第一個提出，將RRD術后中心視力差歸因于脫離的黃斑區存在囊樣黃斑變性。幾十年來，已經發現了一些術前和術后因素以及不同的手術技術可能會影響RRD術后的視覺恢復。在臨床方面，新的工具[例如光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)]對于闡明視網膜復位后視功能恢復延遲或不完全的原因非常有用。本文總結了有關RRD術后視覺恢復的相關文獻，結合視網膜脫離后黃斑區解剖學和功能預后研究的進展，綜述了與最終視功能恢復相關的主要臨床術前、手術及術后因素。

1術前因素

1.1黃斑狀態視網膜脫離后黃斑的狀態是影響術后療效和視覺功能的重要因素：(1)與黃斑在位的RRD患者相比，黃斑脫離者術后視力恢復差，視物變形程度更重，生活質量更差[2]。其機制可能為：視網膜的外層是感光細胞所在區域，脈絡膜為感光細胞提供氧氣和營養，而在中央凹內沒有視網膜血管，這個區域內的視網膜組織完全依賴脈絡膜供氧，黃斑脫離會導致更嚴重的缺氧，加上炎性反應[3]、細胞急性應激反應[4]，對此部位的感光細胞造成永久性的損傷[5]。(2)波及黃斑的RRD術后視功能恢復受黃斑脫離高度的影響[6]，黃斑脫離高度與視力預后呈負相關。在Matsui等[7]的研究中，黃斑脫離高度大于1000μm的患者其術前及術后6mo的視力均顯著差于脫離小于1000μm者。在梟猴的RRD實驗中，隨著色素上皮層與感光細胞之間距離增加，感光細胞的退化也隨之增加[8]，黃斑區視錐細胞與色素上皮之間距離越遠，視錐細胞通過視網膜下間隙從脈絡膜和色素上皮獲得充足氧氣和其他營養物質的可能性就越小。

1.2視網膜脫離持續時間視網膜脫離持續時間一般指患者出現視力下降或視物遮擋感等主觀癥狀至手術前這段時間，眾所周知，較長的視網膜脫離持續時間與較差的視力預后有關，尤其是黃斑脫離者，Malosse等[9]發現視網膜脫離持續時間是術后視網膜外層損傷的唯一相關因素，早期手術可能會有效減少光感受器變性，改善視覺預后。Van de Put等[6]發現視網膜脫離時間久的患者色覺也受到損害。眾多學者[6,10-11]認為黃斑脫離后第1wk內行手術治療可獲得良好的視力預后。Hassan等[12]研究表明，RRD后10d內治療較超過10d者獲得更好的視力預后。Khanzada等[13]認為波及黃斑的RRD 2wk內手術均有良好的視覺效果。而Frings等[14]的研究中，在發生中心視力喪失后前3d內治療可獲得較好的最終視力，第4～10d手術最終視力逐漸變差，10d后手術最終視力明顯更差。各學者的研究結果略有所差異，但均表明：在臨床中對RRD患者應早發現并盡早手術。視網膜脫離后光感受器細胞的死亡規律可以解釋這種臨床結果，在實驗動物模型中，RRD后12h便已出現光感受器細胞凋亡和壞死，第3d,光感受器的凋亡和壞死細胞數達到最高峰[15-17]。此外，視網膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)層長時間暴露加重炎癥反應，增加了增殖性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)發生率，導致視網膜及其表面的纖維膜形成和收縮，牽拉視網膜糾集皺褶，是RRD手術失敗常見的原因，對RRD解剖及視功能預后有著顯著的不利影響。

1.3術前視力Geiger等[18]學者發現術前視力是術后視力(visual acuity，VA)的有效預測因素；Van de Put等[6]發現RRD術后對比敏感度的恢復受術前最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)的影響；Lecleire-Collet等[19]的研究結果表明，術前視力與術后最終視力顯著呈正相關。RRD手術是一個維持現有視力的手術，臨床醫生可依據患者術前BCVA初步預測患者最終視力預后。

1.4其他術前因素PVR是RRD手術修復失敗的最常見原因，其特征是玻璃體腔內和視網膜表面纖維膜的生長和收縮，以及視網膜下纖維化。據報道[20]，術前存在PVR的RRD患者術后解剖成功率為45%～85%，最終視力達到5/200或更好者僅占26%～67%。Grigoropoulos等[21]研究發現，視網膜脫離患者術前PVR級別越高，手術成功率越低，術后視力越差。視網膜脫離持續時間長，脫離范圍廣，視網膜裂孔大或數量多，脈絡膜脫離，無晶狀體眼等均是PVR發生及發展的危險因素。RRD中脈絡膜脫離(choroidal detachment,CD)的患病率在西方國家為2%～4.5%，通常表現為RRD進展迅速、治療困難且預后差，它是RRD手術失敗的獨立危險因素，主要發生于視網膜脫離范圍廣、高度近視及低眼壓的患者[22]。視網膜裂孔的位置對預后也有較大的影響，例如黃斑裂孔型視網膜脫離，將嚴重損害視力，經玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)聯合內界膜剝除術后，初次視網膜復位率為42%～93%，而黃斑裂孔閉合率僅為10%～70%[23]。Quintyn等[24]學者則發現，當視網膜裂孔位于下方時，加大了手術難度，術后視網膜脫離容易復發，下方裂孔是RRD預后的獨立危險因素。此外，患者年齡大，出現格子樣變性區，合并局部及全身并發癥，均可提示不良的解剖和功能預后。

2手術因素

2.1鞏膜扣帶術鞏膜扣帶術(sclera buckling，SB)主要包括鞏膜外加壓術和鞏膜環扎術，術后由于眼球形狀的改變，易導致屈光狀態發生變化[25]。鞏膜環扎術后患眼眼軸變長，晶狀體前移位，前房變淺，將出現近視度數增大，視野縮小等相關并發癥，鞏膜外加壓術則易引起中央區角膜散光增大，較高的扣帶甚至會導致反常的遠視狀態[26]。這種眼球形狀變化引起的屈光改變在去除植入材料后不可逆轉[27]。SB后肌肉不平衡導致斜視、復視也是造成視覺體驗差的原因[28-29]：(1)由于植入材料本身會直接引起肌肉損傷、黏連、肌肉纖維化，造成眼球運動受限；(2)可能因為眼外肌缺血。植入材料壓迫可導致眼前段缺血甚至虹膜新生血管形成，也可引起眼后段缺血，造成墊壓部位視網膜及脈絡膜血流速度減緩，甚至視網膜中央動脈平均血流速度降低，患眼處于亞臨床缺血狀態，影響RRD解剖復位與視功能恢復[26]。鞏膜扣帶術后若并發脈絡膜脫離會嚴重損害視功能[30]，其病理生理機制可能為渦靜脈受到壓迫。SB術后還可能出現植入物感染、排異等并發癥，要求臨床醫師術中細致處理組織從而減少并發癥發生。

2.2玻璃體切割術PPV已進入微創時代，手術設備不斷更新，術中更易于對周邊玻璃體視網膜切割處理，而醫源性視網膜裂孔、穿刺口并發癥等手術本身的并發癥越來越少[31]。但是對填充物的選擇一方面需要考慮術后復位率，另一方面需考慮不同填充物可能造成的并發癥，從而影響視功能預后。據報道，PPV后眼壓異常在C3F8氣體組和硅油組均有發生，其中高眼壓多見于硅油組，而低眼壓多見于氣體組[32]。眼壓異常尤其是長期高眼壓，壓迫視神經，將造成視功能不可逆的損傷。眼內長期硅油填充，還會有硅油乳化、白內障加重、瞳孔阻滯性青光眼和帶狀角膜變性的風險，均會直接或間接損害患者視力[33]，所以當患者視網膜貼附良好，須行硅油取出術。但在某些情況下，硅油的使用或去除會出現不明原因的視力喪失。據Scheerlinck等[34]報道，188只未波及黃斑的RRD眼，其中0.7%使用氣體填充和29.7%硅油填充的患眼發生了原因不明的視力喪失，填充時間是唯一的危險因素，硅油組患者在微視野檢查時發現明顯的中央暗點。在Moya等[35]的研究中，421只取出硅油的眼，不明原因視力喪失率占3.3%，其中50%為黃斑在位的RRD患者。學者們提出多種假說來解釋硅油對視網膜的毒性作用。Winter等[36]認為是由于眼內長期存在氟化碳液(perflurocarbon liquid，PFCL)或硅油，使Müller細胞不能從視網膜中轉運出鉀離子，外層視網膜受到持久K+積累的影響，導致神經退化和反應性神經膠質增生。Azzolini等[37]認為非相干光(環境光和人造光)通過高度透明的玻璃體替代物(如硅油)的傳輸可能會導致視網膜光暴露損傷，特別是在無晶狀體眼中。也有學者發現：硅油可以溶解視網膜中的脂溶性元素，如脂溶性黃斑色素、葉黃素和玉米黃質，而這些元素被認為能保護黃斑免受光氧化損傷[38]，而神經節細胞的軸突具有豐富的線粒體，特別容易發生光毒性損傷。Asaria等[39]認為成纖維細胞生長因子(bFGF)和白介素6(IL-6)在硅油中積聚，這可能導致隨后視網膜前纖維膜形成。

2.3注氣術注氣術(pneumatic retinopexy，PR)適用于視網膜上方或后極部的小裂孔引起的視網膜脫離。相較于SB，PR術后視網膜脫離復發率更高[40]。SB和PPV術后視網膜復位率高于90%，對比之下PR后視網膜復位率為60%～80%[41-42]。并且PR不能緩解玻璃體對視網膜牽引，存在已封閉裂孔重新打開或形成新裂孔的風險，導致視網膜再次脫離[43]，對其的選擇應更加謹慎。

3術后因素

3.1復發性視網膜脫離視網膜再脫離將嚴重損害患者視功能。PVR是RRD復發最常見的原因，PVR等級越高，再次脫離的風險越大。發生機制可能為：RRD后血-視網膜屏障破壞，炎性介質和細胞因子進入玻璃體，刺激RPE細胞、膠質細胞、成纖維細胞和巨噬細胞增殖，這些增生的細胞被大量的膠原蛋白和纖維素包裹在纖維組織中形成纖維膜，纖維膜牽拉糾集視網膜，在機械力量作用下，引起視網膜再次脫離[44]。此外，高度近視及其引起的巨大后鞏膜葡萄腫、黃斑裂孔、巨大或多個視網膜裂孔均為RRD復發的高危因素；PPV后填充物的類型、硅油存放的時間、SB術中墊壓塊放置的位置是否準確、視網膜激光是否充足等，也均是RRD復發的影響因素[45]。

3.2黃斑并發癥在Campo等[46]的研究中，275眼因RRD行PPV，最終17眼(6%)出現需要手術的黃斑前膜(epiretinal membrane，ERM)，46眼(17%)出現囊樣黃斑水腫(cystoid macular edema，CME)，6眼(2%)出現全層黃斑裂孔(macular hole，MH)。這些黃斑的并發癥將嚴重損害視功能。ERM不僅影響患者術后視力，還會造成視物變形，危險因素包括：黃斑脫離、裂孔大或數量多、赤道以后的裂孔、黃斑脫離時間久，術前PVR級別高等[47]。Garweg等[48]發現，RRD患者在PPV術中剝除內界膜后ERM形成的風險從35.7%降低到1.6%，降低了二次手術的風險，對視力恢復有很大幫助。CME發生在RRD手術修復后約4～6wk，這可能是患者視覺敏感度下降的原因，其確切的病理生理機制尚不清楚，可能是由于亞臨床炎癥反應，導致細胞因子和前列腺素增加，血-視網膜屏障破壞隨后發生液體積聚[49]，危險因素如：術前存在PVR、黃斑脫離、RRD持續時間超過1wk、多次手術、年齡超過50歲、使用冷凍療法、無晶狀體眼。術后發生CME，行玻璃體腔注入地塞米松治療可能能獲得良好的視覺增益[49]。RRD修復后繼發性MH較為罕見，學者們認為：在玻璃體后脫離的過程中可造成內層視網膜受損，另外視網膜神經感覺層與RPE層分離，因缺血缺氧導致感光細胞層退化，視網膜再附著后，退化的感光細胞附著在RPE上，RPE吸收視網膜下液并吞噬退化的光感受器，加速形成全層MH[50-51]。

3.3持續的黃斑下積液持續的黃斑下積液(submacular fluid，SMF)是RRD術后一種常見的病理現象，目前其發生機制及過程尚不清楚，SMF對視功能預后的影響尚存在爭議，一些學者認為持續的SMF會損害術后視力[52-53]，另一些學者則認為沒有影響[54]。研究之間的這種差異可能與研究設計、患者基線特征和手術操作有關。Woo等[52]研究發現RRD患者在SB術后持續存在的SMF將導致光感受器破壞，從而造成視力預后不良。而Kobayashi等[54]的研究結果表明：波及黃斑的RRD成功復位后，短期或持續存在的SMF均不會影響光感受器，并且在術后1a隨訪中，任何時間點的視力恢復情況均與對照組(無SMF者)無顯著差異。也有學者認為RRD術后視物變形主要原因是持續存在SMF[2]。SMF對視功能預后的影響有待進一步研究。視網膜脫離時間常被認為可能是SB術后持續SMF的危險因素[52]。持續SMF的機制可能是：視網膜長時間脫離導致RPE發生退行性改變，吞噬轉運功能下降，視網膜復位后RPE功能恢復不完全；同時生化和組織學分析表明蛋白質、糖胺聚糖等大分子以及細胞和細胞碎片在持續的SMF中聚集，這些化合物不能通過離子或水通道被清除，對RPE細胞吞噬需求增加[55]，這種供需不平衡導致SMF持續存在。

3.4視網膜移位RRD術后部分患者視力恢復較好，但視物變形、扭曲癥狀嚴重，甚至出現復視，研究發現視網膜移位可能是這種癥狀的原因[56-57]。RRD術后視網膜移位發生率在50%～70%以上[56,58-60]。Shiragami等[60]于2010年首次描述了這種現象，他們使用眼底自發熒光(fundus autofluorescence，FAF)觀察視網膜，在其研究中60% RRD患者行PPV后，在視網膜血管原始位置出現與視網膜血管近似平行、輪廓相似但與血管分離的高熒光線，提示視網膜發生移位。高熒光線出現可能因為：血管下的光感受器未暴露在光照下，相應的RPE細胞處于代謝靜止狀態，隨著視網膜移位和突然光照，增加的光感受器活性導致RPE中的脂褐素積累，從而在FAF成像上產生高熒光[57]。RRD術后通常會殘留少量的視網膜下液，這些液體的重力作用可能導致視網膜向下移位，這種移位對術后視力及立體視功能是否有影響尚存在爭議[57-58]，統一觀點是會引起視物變形，可能由于：視網膜并沒有出現均勻移位，而是局部視網膜扭曲或拉伸，導致患者視物變形[56]。視網膜脫離范圍大、黃斑脫離，均為發生視網膜移位的危險因素[56,60]，學者進一步研究發現：PPV后使用硅油或氣體填充均可出現視網膜移位，與使用硅油相比，氣體填充眼視網膜移位發生率更高[59]。目前視網膜移位對RRD術后視功能影響的確切機制尚不完全清楚，有待進一步研究。

3.5黃斑微結構改變RRD術后眼底鏡檢查視網膜復位，但視力差、色覺損害、視物變形等癥狀持續存在，提示視網膜外層微結構異常，通過OCT掃描，學者們發現：即使術后視網膜達到解剖復位，也可觀察到40%～82%存在光感受器細胞內外節交界面連接帶(inner segment/outer segment，IS/OS)異常，IS/OS中斷表示光感受器細胞缺失，這是視力預后不佳的標志[61-62]。Delolme等[63]的研究中，IS/OS完整性不僅與BCVA預后有關，還與黃斑光敏感度相關。除了IS/OS，外界膜(external limiting membrane，ELM)和視錐細胞外節末梢(cone outer segment tip，COST)的完整性以及外核層(outer nuclear layer，ONL)的厚度也是預測術后視力的主要指標[61,64]。Lai等[61]報道，ELM、IS/OS或COST中1條或多條異常與術后較差的BCVA存在相關性，且累及條數越多，視力損害越大。視網膜復位后，視錐細胞密度增加，光感受器外節可以再生[65]。Kobayashi等[66]發現視網膜微結構在手術后前2wk恢復最快，術后第2wk的橢圓體帶-視網膜色素上皮復合體(ellipsoid zone-retina pigment epithelium，EZ-RPE)厚度以及ELM和橢圓體帶(ellipsoid zone，EZ)的完整性與第12mo的BCVA顯著相關，多元回歸分析結果表明，第2wk的BCVA和EZ的完整性是第12mo BCVA和最終視力的獨立預測因子。Gharbiya等[67]依據黃斑區IS/OS缺損長度將患者分為兩組，分別為IS/OS缺損長度大于200μm組和缺損長度小于200μm組，其發現缺損大于200μm組最終視力顯著更差。

3.6黃斑區血流灌注改變光感受器作為眼內耗氧量較大的組織，一旦缺血缺氧，則會發生凋亡、壞死，損害視功能，其血液供應特點是學者們極感興趣的課題，曾有學者使用激光散斑血流儀評估RRD患者視乳頭微循環，發現RRD視盤血流灌注顯著低于對照組，黃斑脫離者低于RRD未波及黃斑者，視盤血流灌注減少與視力下降顯著相關[68]。OCTA是一項新的成像技術，可分層觀察視網膜各層及脈絡膜血流信號，并對其量化分析，近年來，學者們使用OCTA直接觀察RRD患者黃斑區血流密度，發現黃斑脫離者黃斑區微循環嚴重受損[69-72]，其發生機制可能為：光感受器的凋亡和死亡導致視網膜耗氧量下降，視網膜中央血管系統受到自我調節機制影響，增加血管阻力，減少視網膜血供[73]。手術成功復位視網膜后視力預后與黃斑區各層的血流灌注顯著相關，部分學者研究發現視力預后與視網膜淺層或深層血流密度呈正相關[74-75]，而Hong等[70]研究發現視力預后主要與脈絡膜層血流密度呈正相關，各研究結果略有差異，可能與納入人群不同、使用設備不同及量化分析軟件不同有關，但均表明黃斑區血供的增多預示著更好的視力恢復[72,74]。而不同研究結果中，視網膜成功復位后黃斑區血流密度的變化趨勢有所不同，有研究發現PPV術后填充氣體可以觀察到黃斑區血流密度隨時間顯著增大，而填充硅油則無顯著變化[75]，而Tsen等[76]研究發現PPV聯合SB術后，黃斑區血流灌注顯著減少。視網膜復位后血流灌注的改變趨勢可能與多種因素相關，如術式、并發癥、玻璃體腔填充物等，這些因素均有可能影響視網膜血流灌注從而影響視功能預后，所以未來對RRD的治療方式選擇中，可能還需要考慮到對視網膜血供的影響，綜合優缺點以得到最優的治療方案，對此還需要進一步研究。

4小結

RRD術后視功能恢復是長期以來研究的熱點問題，術前視力和視網膜脫離持續時間與最終視力預后相關，臨床中對RRD患者應早發現早治療，并做好RRD相關的患者教育工作，尤其是高度近視患者，應定期規范查眼底。黃斑脫離的高度，也是術后視力恢復的重要影響因素，術前黃斑OCT的檢查對判斷視力預后有指導意義。黃斑部并發癥如CME、ERM、MH是影響最終視功能的主要術后因素，需術者合理選擇手術方式，并在術中仔細操作減少對黃斑的損害。持續SMF及黃斑微結構的改變可能與視功能恢復不佳有關，需對患者定期隨訪，并借助OCT觀察SMF及黃斑微結構變化。RRD視網膜缺血的問題以及術后血流灌注恢復情況也需要關注，可利用OCTA動態觀察視網膜血流密度，SB手術應提倡最小量手術，減少對視網膜血流灌注的影響，PPV應合理選擇填充物，關注術后高眼壓等問題。