年齡相關性黃斑變性危險因素的研究進展

楊進壽，李 凌，關瑞娟

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種不可逆的、嚴重的致盲性眼病。研究表明，美國至少有180萬人患有ARMD，到2020年，這一數字預計增加到300萬人[1]。到2040年，全球患ARMD的人數預計增加到2.88億[2]。此外，ARMD在中國的患病率亦呈逐年上升的趨勢[3]。ARMD在臨床上可以分為干性ARMD和濕性ARMD，干性ARMD主要特征是玻璃膜疣的形成和地圖狀萎縮，而濕性ARMD主要的病理變化則是脈絡膜新生血管形成和血管通透性的改變[4]。ARMD是一種在多種危險因素共同作用下而發生的疾病，如個人因素、生活習慣、環境因素、遺傳因素和其他疾病因素等。隨著醫學遺傳和分子技術的進步，越來越多與ARMD相關的危險因素被發現。通過研究認識ARMD的危險因素，可以更好地預防ARMD的發生和延緩疾病的進展。

1人口和環境因素

1.1年齡ARMD是一種多因素疾病，但年齡是目前公認的最重要的危險因素，隨著年齡的增長，黃斑變性的幾率也隨之上升。視網膜色素上皮吞噬功能下降、脈絡膜循環功能障礙、Bruch膜增厚、視網膜營養功能發生障礙，引起黃斑區結構和功能發生變化，最終產生各種氧化損傷，這導致了ARMD的發病率與年齡呈正相關[5]。

1.2性別Wong等[6]的研究發現無論是干性或濕性ARMD，女性患病的風險明顯高于男性，這可能與老年女性雌激素的戒斷效應相關。但Zetterberg[7]的研究指出性別與ARMD的患病率的差異無明顯相關性。一些研究表明，雌激素可能導致有利的血脂改變，可能發揮抗氧化作用。另一個關于性別差異的假說，ARMD的進展可能與X連鎖基因的數量有關，進一步通過影響細胞的功能導致ARMD的發病和進展。

1.3種族Wong等[8]提出亞洲人患ARMD的風險最高，并且他們推測到2050年，亞洲人患ARMD的人數將超過世界其他地區的總和。而Figueroa等[9]卻認為白種人患ARMD的風險最高。Fisher等[10]提出白種人早期和晚期ARMD的患病率最高(分別為5.3%、4.1%)，而中國人ARMD的患病率處于中等水平(分別為4.5%、2.2%)，其次為西班牙裔(分別為3.3%、0.8%)，黑種人中最低(分別為1.6%、0.4%)。那么，是什么原因導致了不同人種ARMD的患病率不同呢？這有待于后續進一步研究。

1.4吸煙與飲酒Amstrong等[11]的研究指出吸煙者患ARMD的風險是不吸煙者的2～3倍，并且這種風險與吸煙強度呈正相關。這與其他學者所得出的結論一致[12-13]。Adams等[14]提出飲酒與ARMD風險增加之間存在適度的關聯,每日飲酒超過20mL的人群患ARMD的風險增加約20%。Merle等[15]發現不飲酒的人群與飲酒人群相比，患ARMD的風險顯著降低。上述研究結果表明目前學者一致認為吸煙、飲酒與ARMD風險的增加具有相關性。因此，在日常生活中，減少煙酒的攝入可以降低ARMD發病的風險。

1.5飲食高糖飲食的攝入必然導致血糖的波動，長期的血糖升高會對人體產生一系列的損害。Rowan等[16]提出高糖飲食會導致視網膜出現ARMD特征性的損傷，包括視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)色素沉著和萎縮，脂褐素積聚和光感受器變性，而低糖飲食則不會產生損傷。由此我們可以得出高糖飲食是ARMD的一個危險因素，而低糖食物可能對ARMD具有一定的預防作用。

玻璃膜疣內脂質的積累以及與ARMD風險相關的脂質代謝相關基因的鑒定，引起了學者探究脂質異常與ARMD發病之間內在聯系的興趣。Chiu等[17]通過對37種食物分析確定了兩種主要的飲食方式，東方模式的特點是較高蔬果的攝入，西方模式的特點是較高脂質攝入，而高脂質的飲食伴有更高ARMD的患病率。Tuzcu等[18]用高脂膳食喂養的大鼠氧化應激和炎癥指標相應上升。Zhang等[19]提出高脂膳食喂養的小鼠視網膜表現出ARMD的特征。由此可見，在飲食中攝入過多的脂質會增加ARMD的風險，改善生活飲食習慣可以有效降低ARMD的發生率。

1.6肥胖研究發現較高的體質量指數(BMI)與ARMD的進展具有相關性[20]。與體質量正常的人相比，肥胖患者患ARMD的風險增加。在肥胖患者中，腰圍(WC)和腰臀比(WHR)與ARMD之間的關系更為明顯[21]。研究表明，促炎因子例如補體成分或者細胞因子在肥胖患者體內是升高的。這些促炎因子介導炎癥反應并可能干擾RPE的功能，從而促進ARMD的發展[22]。另外，脂肪組織是胡蘿卜素的儲存場所。肥胖患者體內更多的類胡蘿卜素會被脂肪細胞吸收，這會導致用于黃斑部的胡蘿卜素減少。

1.7紫外線暴露紫外線會引起RPE的顯著氧化應激，最終導致具有ARMD特征性的病理改變。Schick等[23]評估日光照射對ARMD的影響時發現較長時間暴露于陽光下是ARMD的重要危險因素。Chen等[24]研究發現紫外線輻射會抑制RPE細胞的增殖，導致跨膜電位的損失，并誘導RPE細胞凋亡。根據上述研究結果，日常采取一定的防護措施有助于預防ARMD的發生發展。

1.8低氧與高海拔環境色素上皮衍生因子(PEDF)被認為是抵抗血管內皮生成因子(VEGF)的抗血管生成因子[25]，在缺氧環境下可能導致PEDF和VEGF之間的失衡，導致視網膜新生血管形成[26],最終導致ARMD的發生。Ioanna等[27]的研究發現，在缺氧環境下，ARMD患者血漿中缺氧因子表達水平上升，如VEGF和促紅細胞生成素(EPO)等。Kurihara等[28]的研究提出缺氧誘導的RPE細胞代謝應激可以導致感光細胞的變性，而感光細胞變性是ARMD一種常見特征。目前可以確定缺氧對RPE代謝具有影響，但缺氧導致ARMD的具體機制仍需要后續進一步研究，而PEDF可以抵抗VEGF的表達，這或許可以為將來開發新穎的治療視網膜變性疾病的治療策略提供一定的參考。

高海拔地區由于獨特的地理環境可能造成了ARMD的患病率具有差異。Thapa等[29]研究尼泊爾高原老年人群ARMD的患病率時得出結論，≥60歲的人口中有1/3患有ARMD，并得出高原是ARMD危險因素之一的結論。Rajendran等[30]研究發現印度北方高原地區的發病率明顯高于南方平原地區，并由此推測高海拔是ARMD的一大風險因素。目前國內對于高海拔地區ARMD的研究較少，需要今后進一步研究不同海拔之間ARMD發病率是否不同，為什么不同，有哪些危險因素，可以為控制和預防ARMD的發生發展提供依據。

1.9合并癥

1.9.1白內障白內障手術與ARMD進展之間的關系的研究結果目前不太一致。M?nestam等[31]研究發現白內障合并ARMD的患者在白內障術后往往視力更差，這其中的機制可能與人工晶狀體濾過的光譜相關。Thapa等[29]的研究發現接受過白內障手術治療的患者患ARMD的風險明顯升高，這與其他學者得出的結果一致[32-34]。白內障術后導致ARMD進展速度加快的具體原因尚不明確，改進術式或優化人工晶狀體是否可以消除這一風險，這還需要后續深入研究加以證實。

1.9.2高血壓與心血管疾病高血壓是ARMD的一個危險因素現在已經基本形成了共識。Bhuachalla等[35]的研究表明高血壓可能是ARMD的獨立危險因素，且高血壓病史越長，風險越大。Pennington等[36]表示ARMD與高血壓/心血管因素之間存在顯著關聯。上述研究一致認為ARMD與高血壓有明顯的相關性，積極將血壓控制在一個合理的范圍，可能會降低ARMD發生的風險。

1.9.3糖尿病糖尿病在近年來被大量學者認為是ARMD的危險因素之一。Ting等[37]的研究結果顯示糖尿病與ARMD之間具有很強的相關性。He等[38]研究表明患有糖尿病性視網膜病變的患者隨后發生ARMD的風險會增加。Chen等[39]在一項Meta分析中發現糖尿病是ARMD的危險因素，對于晚期ARMD而言，風險遠遠大于早期。糖尿病會導致全身多靶點的損傷，視網膜是最易被損傷的器官，但由于發病機制十分復雜，其機制是否與糖尿病視網膜病變有相似之處也需要今后繼續研究。

1.9.4高脂血癥高脂血癥的產生與個體對脂質的消耗和飲食習慣有關，因此高脂飲食與高脂血癥都可能導致ARMD的發生。Vassilev等[40]研究發現高脂血癥患者患ARMD的風險明顯上升。VanderBeek等[41]研究發現高脂血癥與ARMD之間存在相關性，服用他汀類藥物可以降低發生濕性ARMD的風險，但服用超過12mo時，發生濕性ARMD的風險會增加。高脂血癥導致發生ARMD的風險上升，但其具體機制是怎樣的，這還需要進一步研究。

1.9.5甲狀腺功能亢進研究顯示甲狀腺疾病導致甲狀腺功能亢進被認為是晚期ARMD的危險因素。研究顯示血清游離甲狀腺素(FT4)水平與ARMD的發展風險增加有關[42]。有研究提示甲狀腺功能亢進可加速基底動脈硬化代謝率和氧化代謝，誘導線粒體酶，可誘導氧化損傷。此外，有證據表明甲狀腺激素對RPE細胞產生不利影響，導致光感受器退化[43]。

2遺傳危險因素

2.1補體基因早在2005年，就有多個研究小組在補體因子H(CFH)基因中發現了突變基因rs1061170，它對ARMD的發生風險有很大的影響。CFH基因的另一個常見突變基因是rs10922109，并已被證實與ARMD晚期進展具有相關性[44]。然而，CFH中的這兩個突變基因在兩項前瞻性研究中，沒有被證實與地圖狀萎縮快速擴增有關[45]。另外，其他的補體基因變異包括C2/CFB、CFI和C3也被發現與ARMD的進展有關。

2.2ARMS2/HTRA1基因Qureshi等[46]的研究發現絲氨酸蛋白酶(HTRA1)和年齡相關性黃斑變性易感因子2(ARMS2)都在視網膜組織中被發現，并且它們在ARMD患者的血清中表達明顯上升。Lu等[47]發現了HTRA1/ARMS2導致了一種類似于脈絡膜新生血管的特征，包括滲漏、VEGF表達增加和新生血管化。VEGFR-1和VEGFR-2是VEGF的兩種亞型[48]，其中VEGFR-1介導血管通透性，VEGFR-2參與血管生成[49]。因此，VEGF介導的病理學改變在ARMD的早期和晚期都具有重要意義。

2.3脂質代謝基因Show等[50]的研究發現：CFH Y402H的突變降低了其中和氧化脂質的能力，卻增強了自身的毒性和炎癥作用，同時CFH Y402H突變與氧化應激之間具有一定的關系，而ARMD的發生又與氧化應激有著重要的關系。Landowski等[51]從病理學角度證明了CFH Y402H的突變誘發了ARMD的發生。

2.4其他基因目前的研究結果傾向于ARMD具有家族易感性。Haijes等[52]的研究通過測試確定ARMD患者與他們的同胞兄弟姐妹的結果進行了比較，約46%與ARMD患者具有血緣關系的人群出現了相同的癥狀。其他學者也得出了相似的結論[53-54]。由此，我們得知：當家族中有ARMD患者時，具有直系血緣關系的親屬患ARMD的風險將增加。早期進行眼科檢查可以降低ARMD發生的風險。

隨著現代檢測技術的進步，許多與ARMD相關的基因相繼被發現。除了現階段較為公認的與ARMD發病有明顯相關性的基因有CFH、HTRA1、ARMS2、VEGF等，研究表明MMP9附近rs142450006的突變與濕性ARMD的進展相關，TNR附近的rs58978565突變和ATF7IP2附近的rs28368872突變與干性ARMD的進展有關，但與濕性ARMD無關。并針對這些基因提出了相應的治療方法，促進了ARMD的診治進展。

3小結

綜上所述，ARMD的發生發展與多種因素相關。其中包括個人因素、生活習慣、環境因素、遺傳因素以及其他疾病因素等。當ARMD患者合并其他疾病時，其相應治療措施可能對ARMD的進展產生影響。研究ARMD的危險因素對于有效預防和治療ARMD都具有重要意義。通過豐富預測模型的變量，可以增加預測的準確性。同時也會提醒我們，對于不同的患者，要采取個體化治療。通過控制某些可控性危險因素，可以有效降低ARMD發生的風險。深入研究ARMD的危險因素，對于今后進一步探索ARMD的發病機制及新的治療策略有很大的幫助。