原發性開角型青光眼診斷的研究現狀

吳 艷，楊 璐

0引言

原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是一種慢性、進展性、伴有特征性視盤和視網膜神經纖維層(retinal nerve fibers layer, RNFL)形態學改變，且伴有其他眼病或先天異常的視神經病變[1]。其主要特征為視網膜神經節細胞(retinal ganglion cells, RGC)及其軸突損失和獲得性視神經萎縮。POAG起病較為隱匿，患者眼壓升高時房角始終開放，隨著疾病不斷進展，視野(visual field, VF)逐漸縮小，最終可導致不可逆性視力喪失[2]。盡管VF檢查是診斷POAG有力的指標，但臨床上出現典型的VF改變時，已預示POAG進入了中晚期[3-4]。因此對POAG的早期診斷并及時治療，能夠極大地降低青光眼的致盲率。隨著科學技術的發展，近年來對POAG的診斷能力有了較大提升，本文將對POAG的早期診斷、疾病進展以及篩查等方面的研究進展作一綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 POAG的早期診斷

1.1視盤區形態學相關檢查POAG在疾病早期會出現視乳頭凹陷切跡、局限性盤沿變窄以及RNFL變薄等病理改變。光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)是借助不同組織層面反射與被反射界面的時程延遲原理而設計成的能夠顯示視網膜各層斷面結構的檢查方法。由于它具有非接觸和無損傷的特性，已被廣泛應用于各種眼科疾病的診查。近年來，OCT技術在POAG的早期診斷方面也顯示出重要作用[5-6]。Poli等[7]應用血流OCT(optical coherence tomography angiography, OCTA)檢測技術前瞻性的觀察健康受試者和POAG患者中視乳頭周圍血管密度(peripapillary vessel density, pVD)情況，發現POAG組pVD顯著低于正常對照組。有研究表明POAG患者視乳頭周圍組織血流灌注及血氧飽和度降低可能是因為神經纖維組織丟失[8]。Hirasawa等[9]借助光譜域OCT(spectral-domain OCT,SD-OCT)掃描技術觀察89名健康受試者和89例早期POAG患者視乳頭周圍RNFL來檢測SD-OCT對早期POAG的診斷能力。通過計算受試者工作特性(receiver operating characteristic, ROC)曲線下的面積(area under the ROC curve, AUC)以及每個診斷的靈敏性和特異性發現：10度范圍內視乳頭周圍RNFL測量組的AUC最大(AUC=0.924，95%CI：0.875～0.958)，敏感性和特異性分別為0.92和0.94。ROC曲線是用真陽性率和假陽性率做出的曲線，可用來表示特異性和敏感性之間的相互關系。ROC曲線作為一種準確、全面評價診斷試驗的有效方法，能夠比較多種診斷試驗的診斷價值。AUC則可用來比較多種診斷試驗的診斷效率。AUC越接近1.0，表明診斷的真實度越高。上述研究表明視乳頭周圍RNFL可作為早期診斷POAG的有效途徑。

Bruch膜開口-盤沿最小寬度(Bruch’s membrane opening-minimal-rim width, BMO-MRW)是指從Bruch膜開口到內界膜的垂直最短距離。它不受檢查眼位、屈光狀態和視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)等因素影響，可以較為客觀地反映RNFL的狀態[10]。研究人員通過單盲法用OCT檢測了138名受試者的BMO-MRW和視乳頭周圍RNFL來評估兩者對POAG的診斷效能。結果顯示BMO-MRW的敏感性和特異性分別為77.5%和84.2%，而視乳頭周圍RNFL的敏感性和特異性分別為82.5%和89.5%；兩種檢測方法的陽性預測值分別為0.91%和0.94%，陰性預測值分別為0.64%和0.70%[11]。這些結果表明BMO-MRW似乎顯示出與視乳頭周圍RNFL對POAG相同的診斷能力。另一方面，有學者用SD-OCT的定制軟件測量了POAG患者和正常受試者視乳頭周圍環狀的三維視網膜體積(retinal volume, RV)和視乳頭周圍二維的RNFL。診斷效能指標提示二者對POAG的診斷準確率相當，且RV的偽影更少[12]。以上這些研究顯示：POAG早期視盤區域形態學上的改變可以借助OCT技術得以被發現，這為POAG的早期診斷提供了更多的選擇。

1.2黃斑區的相關檢查黃斑是視覺最為敏銳的部位，在POAG初發期也存在著黃斑區域微循環障礙的改變，黃斑區微循環和視覺電生理相關的檢查對于早期發現POAG有重要的輔助作用[13]。Penteado等[14]發現OCTA檢查黃斑區6mm×6mm的準確性要比3mm×3mm更強。有趣的是，研究人員對比了黃斑神經節細胞內叢狀層厚度(macular ganglion cell-inner plexiform layer, GCIPL)和黃斑區血管長度及灌注密度等參數，發現在診斷POAG時，GCIPL厚度明顯優于所有黃斑光學微血管造影參數[15]。與之相似的，Xu等[16]對367例POAG患者(早期168例，中度78例，晚期121例)、52例高眼壓癥患者、59例C/D比擴大患者和225名健康受試者分別采用GCIPL和RNFL進行診斷性能的比較。結果顯示GCIPL和RNFL的AUC分別為0.899和0.952，在區分早期POAG與正常者和青光眼可疑者之間，GCIPL厚度具有良好的敏感性和特異性。黃斑區的神經纖維層、RGC層以及內叢狀層合稱為神經節細胞復合體(ganglion cell complex, GCC)。青光眼可使RGC丟失和RNFL變薄，從而導致GCC形態改變。有研究發現黃斑區GCC對POAG的診斷性能要高于視乳頭周圍GCC[17]。另一方面，Verticchio等[18]利用SD-OCT比較了黃斑區三維體積參數和視乳頭周圍二維RNFL厚度對POAG的診斷能力。結果顯示內徑3mm,外徑4mm黃斑區GCC體積和厚度的診斷性能與二維RNFL相似，且偽影對結果不會造成影響。從以上研究可以發現對于黃斑區GCIPL或GCC厚度值的改變也是早期POAG發生發展的一個重要信號。

1.3脈絡膜及篩板區的相關檢查脈絡膜位于視網膜與鞏膜之間，POAG發病過程涉及缺氧缺血及機械壓力等因素影響。有報道發現OCT測得的視乳頭周圍脈絡膜厚度(peripapillary choroidal thickness, PPCT)對POAG具有低至中度的診斷能力[19]。為此研究人員對于POAG是否導致脈絡膜形態學改變也進行了相關研究。Pablo等[20]利用掃頻OCT(swept-source OCT,SS-OCT) 檢測了135例POAG患者和86名健康受試者的PPCT結果發現：與健康受試者相比，青光眼患者的PPCT變薄，特別是在鼻上和鼻下區域尤為顯著。這表明SS-OCT可能是評估脈絡膜厚度變化的有用工具，并且可能是促進青光眼診斷的額外支持。最近，Kojima等[21]通過增強深度成像OCT(enhanced depth imaging OCT,EDI-OCT)技術將脈絡膜血管腔隙和間質區域轉換為二值圖像，獲取了視乳頭周圍和黃斑脈絡膜圖像，通過單變量和多元線性回歸分析確定脈絡膜面積與人口統計和眼部特征之間的關系，結果發現黃斑脈絡膜面積與年齡和眼軸長度之間存在顯著相關性。但在POAG患者中，視乳頭周圍脈絡膜面積與各種屬性之間沒有相關性。以上研究表明POAG發病過程存在脈絡膜形態上的改變，但更為特異的檢測指標尚需要進一步探索和驗證。

近年來在青光眼疾病進展過程中，局灶性篩板缺損及形態改變引起了學者們的關注。Zwillinger等[22]使用泛光照明自適應眼底照相機對比了健康受試者和POAG患者的篩板孔形態，發現與健康受試者相比，POAG患者的篩板孔明顯增大，兩者平均孔表面積之間具有顯著差異。這提示泛光照明自適應成像技術在體內鑒定篩狀板孔的形態可能增強我們對青光眼的了解，并為其早期檢測提供新的手段。此外，研究人員比較了SD-OCT與SS-OCT兩種技術對視乳頭結構的掃描能力，結果顯示盡管兩種方法對深層視乳頭結構的檢出率相當，但SS-OCT可以看到更大面積的篩板前表面情況[23]。另一方面，Lee等[24]利用SS-OCT技術對比了篩板深度和篩板曲率鑒別POAG的能力，發現篩板深度和篩板曲率指數的AUC分別為0.784和0.921。以上研究表明檢測技術的革新能夠帶來更多對POAG診斷有價值的檢測指標。

1.4視覺電生理的相關檢查視覺電生理檢查能夠反映視網膜和視神經方面的細微結構功能方面的改變，在青光眼診斷中也占有重要地位[25]。視覺誘發電位(visual evoked potential, VEP)是視網膜受圖形或閃光刺激后，在視覺中樞誘發出來的電活動。分離格柵VEP(isolated-check VEP, icVEP)技術主要用于檢測由RGC控制的大細胞通路的傳遞功能。Xu等[26]招募了90例POAG患者和66名健康對照者，用于檢測icVEP對POAG的診斷性能。結果發現與正常受試者相比，早期青光眼病例的AUC為0.801(敏感性為0.933，特異性為0.697)。多焦VEP(multifocal VEP, mfVEP)可同時刺激視網膜的多個部位并對其定量分析，能反映出不同部位的RGC功能。Danyaei等[27]研究了mfVEP對POAG的診斷能力，結果發現mfVEP參數與診斷靈敏度之間沒有顯著相關性。以上研究提示單獨使用VEP相關檢測手段對于POAG的診斷尚需要謹慎對待。

多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram, mfERG)可同時刺激多點區域的視網膜并形成相應的功能地形圖。有研究認為mfERG有助于POAG的診斷，特別是與GCIPL檢測指標結合使用[28]。全視野閃光視網膜電圖(full-field flash electroretinogram, F-ERG)的明視負反應(photopic negative response, PhNR)是在明適應條件下，用亮光刺激時可在正向b波后記錄到負向電位,而當用色光作背景作刺激光時，PhNR反應明顯增大。有報道稱紅藍PhNR可以作為臨床評估青光眼患者RGC功能障礙的有用工具[29]。Cvenkel等[30]探討了在早期POAG組與健康對照組之間圖形ERG(PERG)和PhNR的分辨能力。在ERG參數中，PhNR幅度在青光眼和正常對照組之間的區別最為明顯，可疑青光眼和早期POAG的AUC為分別為0.90和0.86。PhNR/b波比在可疑青光眼的視乳頭周圍RNFL(r=0.61)和黃斑RNFL(r=0.76)厚度之間顯示出最強的關聯。在早期POAG患者中，視乳頭周圍RNFL與PhNR振幅(r=0.71)和PERG P50振幅(r=0.67)顯示最佳相關。該結果表明，PhNR對于早期診斷POAG可能是有用且敏感的測試指標。這些研究提示：盡管視覺電生理相關檢查能夠反映早期POAG引起的視網膜或視神經上的病理改變，但結合其它形態學指標綜合診斷或許會提高診斷的準確性。

1.5視野相關檢查VF缺損是青光眼患者最為典型的臨床表現之一。然而，傳統的標準自動視野法的刺激持續時間和面積并不能很好地識別早期POAG的功能損傷[31]。倍頻視野檢查(frequency doubling technology, FDT)比普通靜態視野檢查更具有早期發現視野損害的能力。Horn等[32]利用第二代FDT和閃爍定義式視野檢查(flicker defined form, FDF)檢測了72例POAG患者和50名健康受試者的VF情況。結果顯示FDT和FDF VF 檢查的平均缺陷數據高度相關(r=-0.85，P<0.001)。在早期POAG患者中，對FDF的敏感性為0.65，對FDT的敏感性為0.60，對RNFL厚度的敏感性為0.60，而特異性均為0.95。這些結果表明FDF和FDT可用于檢測早期POAG，若結合RNFL厚度和其中一項VF檢查的結果，可以增加早期POAG患者的檢出率。另一方面，Perdicchi等[33]對早期POAG患者的VF和GCC進行多次重復測量，對數據進行聚類分析發現VF缺損與OCT掃描發現的GCC缺陷之間存在結構對應關系。這提示VF聚類分析可能對檢測一些局灶性缺陷有指示價值。這些研究表明對VF檢查技術和數據處理方式改進能夠發現POAG早期的功能改變。

1.6腦組織的相關檢查近年來，多項研究發現POAG患者中存在大腦皮質組織出現結構和功能的改變，且這些變化與POAG的嚴重程度有一定相關性[34-35]。Ersoz等[36]利用磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)技術檢測了28例POAG患者和26名健康受試者的視神經直徑和外側膝狀體高度(lateral geniculate nucleus height, LGNh)，進一步分析發現LGNh與POAG患者的RNFL厚度之間具有高度相關性。類似地，有報道發現POAG患者的半球間同位功能連通性異常伴有相應的解剖學連通性改變，且這種連接變化同樣與RNFL具有相關性[37]。另一方面，Fukuda等[38]運用基于體素的形態計量學標準化MRI技術檢測到Brodmann(BA)17、18、19區的灰質密度，發現POAG患者中視覺皮層的灰質密度顯著降低，與視神經損傷程度密切相關。這些研究提示POAG可導致大腦相關組織結構發生改變，而這些改變能否成為POAG的診斷指標，還需要進一步的探索。

1.7深度學習的相關算法深度學習(deep learning, DL)源于人工神經網絡的研究，其目的在于建立和模擬人腦進行分析學習。DL可通過組合低層特征形成抽象的表示屬性類別或高層特征。它基于深信度網提出非監督貪心逐層訓練算法，為解決深層結構的難題帶來了希望。近年來智能的深度學習算法在早期診斷POAG方面也顯示出了獨特優勢[39-40]。Muhammad等[41]運用卷積神經網絡算法從OCT掃描的圖片中提取豐富的特征并使用隨機森林分類器來訓練基于這些特征的模型，以預測POAG損傷的存在。結果顯示此種混合DL方法在區分健康的可疑眼睛和早期POAG方面優于標準的OCT和VF臨床指標。Jammal等[42]比較了青光眼專家與DL算法通過眼底照片對POAG診斷上的差別，結果顯示機器DL算法在檢測可重復性和準確性上明顯高于人類。這些研究提示DL算法對于診斷POAG具有良好的應用前景。

1.8生物標記物的相關檢查研究人員將MRI中彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)獲取的數據構建成解剖學纖維連通性變化參數，使用樸素貝葉斯分類的機器學習方法，對POAG患者和健康受試者的BA區之間的纖維連通性進行分類。發現POAG組中涉及與視覺(BA19)，抑郁(BA10 /BA46/BA25)和記憶(BA29)相關的大腦區域纖維數顯著增高[43]。該研究提示使用機器學習方法進行分類，平均纖維數有潛力用作檢測POAG中白質微觀結構變化的生物標記。另一方面，Atalay等[44]檢測了POAG患者與正常人的血清甲狀腺激素、維生素D，維生素B12、葉酸、C反應蛋白和血紅蛋白水平，發現只有維生素D在POAG患者中降低。此外，也有報道表示POAG患者血清中維生素D水平與正常者相比明顯下降，但下降水平在POAG中度和重度患者間沒有差異[45]。然而，Ayyagari等[46]認為血清維生素D水平在晚期POAG患者中下降水平更為顯著。這些研究結果表明維生素D可作為POAG的生物標記物。

Kurysheva等[47]利用彩色多普勒成像技術評估了早期POAG患者眼部血流動力學參數，同時應用OCT檢測了GCC和RNFL等相關標準結構參數。發現眼部血流動力學參數的性能優于結構參數。這表明無論灌注異常是POAG起病的原因還是結果，測量眼部血流參數對早期診斷POAG都具有突出的潛力。此外，Ovono等[48]發現POAG患者血漿中神經球蛋白濃度要高于正常受試者，且與POAG的嚴重程度有相關性。以上研究說明POAG發病過程中不僅存在組織結構的變化，也存在代謝循環中某些功能指標參數的改變，這些變化都有可能成為早期診斷POAG的依據。

2 POAG的進展評估

在POAG診斷過程中應用的多項結構或功能的相關指標都與POAG的發展程度有一定相關性，因而也可用來評價POAG進展情況[49]。Park等[50]發現POAG患者視乳頭周圍下部乳頭狀脈絡膜血管密度(vessel density, VD)的檢測可能對評估POAG視野缺損進展風險起一定作用。同樣的，Vidas[51]認為與RNFL相比，GCC參數顯示出更好的青光眼辨別能力，是預測青光眼發展的更好指標。另一方面，有學者應用線性回歸趨勢分析發現年齡大和高垂直C/D比是POAG 視野缺損進展的預測指標[52]。此外，Ramezani等[53]發現相比較于簡單的線性回歸，動態結構函數模型具有更小的預測誤差。有學者對475例POAG患者采集了不同時期的VF情況，通過聚類趨勢分析發現基于群集的趨勢分析結果在所有群集中與不同時期VF系列的所有長度上均顯著相關[54]。研究表明聚類趨勢分析能夠及時檢測青光眼的進展，通過功能或結構參數以及相關的數據模型可以很好的預測POAG的進展，為疾病的治療提供指導。

3 POAG的篩查

眼壓測量是經典的青光眼篩查方法，具有成本低，效率高的特點[55]。Lee等[56]對無紅光眼底相片進行歸一化增強對比度處理并轉化為極性圖像，運用DL分類器和極坐標變換技術檢測RNFL早期缺損，其AUC值為0.939。結果提示該軟件分析技術可以應用于POAG的早期篩查。與之類似的，Al-Aswad等[57]基于彩色眼底照片開發出一種DL軟件，檢測的高靈敏度使其成為篩查青光眼性視神經病變患者的重要工具。總而言之，目前在POAG篩查方面的研究大多依賴于現有的結構檢查的數據分析。

4小結

盡管深度學習相關算法以及新型的生物標記物提高了POAG早期診斷的敏感性，POAG在疾病初期的篩查能力仍然有待提高。通過對相關文獻的回顧與總結發現，更多的功能檢查設備和結構參數可用于識別POAG進展。這些指標都為POAG的發展提供了獨特的見解，但部分仍存在特異性不高的缺點。我們可以在不影響敏感性及特異性的情況下，探索構建一個數學模型，從結構和功能方面，聯合考慮兩個或多個參數，以期能提高POAG早期檢測水平。相信隨著相關研究的不斷深入，在不遠的將來人類對POAG的診斷和防治的能力會登上一個新臺階。