托珠單抗治療高齡新型冠狀病毒肺炎患者的臨床療效

蔡玉龍，劉 炯，夏國際，楊前勇，何松清，洪原城，文吉秋

0 引 言

2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)，其病原體為β屬冠狀病毒，是由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的傳染病，在國內命名為新型冠狀病毒肺炎[1-2]。2020年3月11日，世界衛生組織(WHO)宣布，將新型冠狀病毒肺炎疫情定性為全球大流行。目前認為，體內炎癥反應可能是引起新型冠狀病毒肺炎主要病理學過程，炎癥因子風暴可使患者癥狀加重甚至死亡的重要因素[3]。由Ruan等[4]開展的多中心隨機對照試驗發現，新型冠狀病毒肺炎死亡患者體內C反應蛋白及白細胞介素6(IL-6)較治愈患者顯著升高(P<0.001)，這提示炎癥反應增強是導致患者病情加重甚至死亡的重要因素。Mehta等[5]研究指出，抑制患者體內的炎癥反應有望成為治療新型冠狀病毒肺炎的有效策略。托珠單抗(tocilizumab)是體內IL-6受體拮抗劑，可以與細胞表面的IL-6受體結合，從而阻止炎癥風暴的發生和進一步加重，有效阻止病情進展。目前臨床上采用抑制炎癥的手段，主要是血漿置換和激素治療，但激素治療的不良反應較多，血漿置換的費用及操作較為復雜。我們采用托珠單抗治療新型冠狀病毒肺炎患者，抑制其體內炎癥的反應，改善患者預后。現報道如下。

1 臨床資料

例1：男，71歲。患者于2020年1月20日無明顯誘因出現發熱，最高體溫38.5 ℃。1月27日到武漢第一醫院拍胸部CT發現“雙肺陰影”，查冠狀病毒核酸陰性，3月3日以“新型冠狀病毒肺炎(普通型)”收治火神山醫院。既往無特殊病史。3月4日胸部CT：雙肺見多發斑片狀、絮狀磨玻璃陰影，境界模糊，大部分位于肺野中外帶，局部較致密。患者入院后IL-6升高(9.43 mg/L)，考慮體內有炎癥因子，3月5日給與托珠單抗注射液(雅美羅)5支靜脈滴注；3月9日患者白細胞降低至2.4×109/L，給與利可君口服治療20 mg/d，口服，3/d，3月11日患者白細胞降恢復至3.6×109/L；患者C反應蛋白隨時間逐漸呈逐漸下降趨勢。治療期間患者體溫正常，3月5日、7日、15日3次新冠病毒核酸檢測都為陰性結果。3月15日復查CT提示雙肺病變較前改善。患者符合出院標準于3月21日出院。

例2：男，81歲。患者于2020年1月23日無明顯誘因出現發熱，最高體溫38 ℃，1月27日至武漢漢陽醫院查胸部CT提示“雙肺斑片狀感染病灶”，1月28日就診于武漢第五醫院，2月3日及2月14日行咽拭子新冠病毒核酸檢測陽性，3月3日以“新型冠狀病毒肺炎(普通型)”收治火神山醫院。既往史：有高血壓病史20余年，血壓控制可；有胃潰瘍病史近20年。3月4日胸部CT：雙肺紋理增多，兩肺散在多發斑片狀增高影，部分呈磨玻璃改變。患者入院后IL-6升高(15.41 mg/L)，考慮體內有炎癥因子，3月5日給與托珠單抗注射液(雅美羅)5支靜脈滴注；患者IL-6逐漸升至174.4 mg/L(3月15日)，而后下降至144.1 mg/L(3月19日)。治療期間，患者白細胞由8.3×109/L(3月4日)逐漸下降至3.3×109/L(3月15日)，而后恢復至4.0×109/L(3月19日)。C反應蛋白隨時間逐漸呈逐漸下降趨勢，肝腎功能未見明顯變化。經過對癥處理及托珠單抗治療后，患者體溫連續3 d恢復正常，咽拭子核酸陰性，CT顯示較前改善不明顯，患者符合出院標準于3月19日出院。

例3：男，62歲。2020年1月25日無明顯誘因出現發熱，伴胸悶、氣促、咳嗽。在私人診所輸液、抗炎2 d(具體不詳)，癥狀未明顯緩解。1月31日在武漢市第二醫院發熱門診就診，予以門診靜脈滴注左氧氟沙星、利巴韋林、氨溴索及口服奧司他韋、蓮花清瘟膠囊等治療，漸加重。2月3日轉診至武漢市東西湖區人民醫院，給予核酸檢測陽性，確診新型冠狀病毒肺炎，2月19日收治火神山醫院。既往史：有糖尿病病史7年，口服格列齊特緩釋片。高血壓病史23年，口服硝苯地平緩釋片。床旁X線胸片(2月27日)：雙肺透光度減低，布滿斑片狀陰影，境界不清，以右肺為著。患者入院時診斷為新型冠狀病毒肺炎(危重型)，考慮合并細菌感染，予以鹽酸莫西沙星片、連花清瘟膠囊、鹽酸阿比多爾片等綜合治療。血氧飽和度低，予無創呼吸機輔助通氣(高流量呼吸濕化治療)，血氧飽和度維持在93%～95%，桉檸蒎腸溶軟膠囊祛痰。予以降壓(硝苯地平緩釋片)、降糖(甘精胰島素皮下注射)、調脂(阿托伐他汀)。2月27日患者病情加重，呼吸急促，在高流量吸氧[吸入氧濃度(FIO2)：65%，流速50 L/min]情況下脈氧在90%左右，脈搏:101次/min,呼吸:41次/min,血壓:129/76 mmHg，轉入ICU治療。患者IL-6升高(24.24 mg/L)，考慮體內有炎癥因子，3月5日給與托珠單抗注射液(雅美羅)5支靜脈滴注；托珠單抗使用之后，患者白細胞及淋巴細胞未見明顯異常；肝腎功能檢查未見明顯改變；C反應蛋白逐漸下降。經ICU治療后情況好轉，由危重型轉為重型，3月13日患者轉入普通病房。3月17日和21日復查肺部CT顯示較前明顯改善。

2 討 論

新型冠狀病毒肺炎主要是由一種單鏈RNA病毒SARS-CoV-2引起的傳染性疾病，SARS-CoV-2屬于β屬冠狀病毒，能導致野生動物、畜群和人類感染，目前科學家還不能明確該病病毒的來源及中間宿主[6]。該病的傳染性極強，主要通過呼吸道飛沫和接觸傳播。目前尚無特異性的藥物應用于臨床。

感染新型冠狀病毒肺炎后，炎癥性 T 細胞和炎癥性單核巨噬細胞被迅速激活，通過激活粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-6通路，促進免疫細胞分泌的大量促炎因子導致正反饋循環，過度放大突破閾值后失控，最終導致炎癥因子風暴。炎癥因子風暴損傷肺泡上皮細胞，引起肺部大量炎性細胞和組織滲出液，導致氣體交換受阻，進而引起急性呼吸窘迫綜合征，患者最終出現呼吸衰竭或多器官功能衰竭，危及生命[7]。托珠單抗是一種生物制劑抗風濕藥物，是專門針對IL-6受體的人源化單克隆抗體，可以阻斷IL-6因子激活通路，幫助減輕發炎、減少癥狀以及降低關節損傷[8-9]。國內關于托珠單抗治療新型冠狀病毒肺炎報道較少，我們通過對3例應用托珠單抗的患者進行分析，觀察其對炎癥反應抑制及治療效果，為臨床治療提供思路。

老年患者由于合并基礎疾病較多，感染新型冠狀病毒肺炎后容易發生病情加重，普通型可以向重型，重型向危重型轉換，而提示轉換的主要指標是體內炎癥狀態指標是否會升高。有研究顯示患者體內IL-6升高是預后不良的危險因素[4]，及時對這部分患者進行早期干預是治療新型冠狀病毒肺炎非常重要的手段。因此，在目前無有效抗病毒藥物治療的情況下，我們對體內IL-6升高的老年患者，考慮體內炎癥狀態較為活躍，采用托珠單抗治療。

3例老年患者治療劑量為400 mg，單次使用。在接受托珠單抗治療過程中耐受性良好，無明顯不良反應，無過敏反應和皮疹，說明即使在老年患者中仍然是安全的。例1和例2入院時均為普通型，病情較輕。例1的白細胞在治療后迅速下降至2.4×109/L，后給予利可君治療后，緩慢恢復至正常水平；淋巴細胞數量在治療后也稍有下降，之后逐漸升高。例2治療后白細胞也呈下降的趨勢，最低水平為3.3×109/L，而后恢復至正常水平；例2患者AST及ALT在治療前水平較高，說明肝功能有一定的損傷，托珠單抗治療后逐漸恢復；出院時CT較入院稍有改善。例3為危重型患者，托珠單抗治療前肝腎功能均有損傷，治療后有所恢復，患者的白細胞及淋巴細胞治療后沒有出現明顯波動。

3例患者在接受托珠單抗治療后均出現C反應蛋白水平逐漸下降，IL-6明顯升高，說明其能夠很好地與IL-6受體結合，有效阻斷IL-6與其受體結合，防止IL-6通路激活所導致的炎癥風暴產生。本組例1和例2年齡大，托珠單抗治療后阻止病變向危重型轉變，CT稍有好轉，氧合功能明顯改善，予以出院。例3經托珠單抗治療后病情明顯好轉，由危重型轉為重型，氧合功能明顯改善。

綜上所述，對老年新型冠狀病毒肺炎伴有體內IL-6升高的患者使用托珠治療，耐受性良好，及時阻止病情進一步進展，改善患者預后，具有一定的療效。需要進行多中心大樣本的進一步驗證，為臨床治療提供指導。