3D打印技術在中藥巴布劑制備與中醫精準用藥中的應用進展

楊文婷 林桂濤 張偉 張云麗 楊一丁

(1 青島市中醫醫院，山東 青島 266033； 2 山東中醫藥大學藥學院； 3 青島市市立醫院)

3D打印技術又稱“添加制造技術”[1]，優勢在于可以個性化制備比較復雜的結構。借助于計算機輔助技術與醫療技術的深度融合，通過特定的設備將材料打印成所需的三維產品，在藥劑制備領域取得了突破性進展[2-4]，其中中藥巴布劑的制備也非常切合3D打印技術的特點。美國食品藥品監督管理局已于2015年8月5日批準了Aprecia制藥公司采用ZipDose 3D打印技術制備的左乙拉西坦速溶片上市。該藥品凸顯了3個特點[5-6]：崩解速度快，可5 s內崩解完成；對兒童和成人癲癇發作患者均能迅速起效；對有吞咽困難的兒童和老年人有非常好的依從性。3D打印技術為中藥巴布劑的制備提供了切實可行的路徑。

隨著現代醫學的不斷發展，從精準醫學發展到精準治療，醫生對疾病特點和患者個性特征的認識越來越深入，需要更精細化、精準化的治療方案。3D打印技術對未來實現藥物的精準、個性化制備有重大意義[7]。中醫強調辨證施治，以實現對患者的個性化治療，經3D打印技術制備的中藥巴布劑，能夠達到臨床個性化精準用藥的目的。

1 中藥巴布劑與成型工藝

1.1 中藥巴布劑成型工藝研究

中藥巴布劑是指中藥經提取制成中藥浸膏、干浸膏粉或中藥細粉后，與一定比例的骨架材料、交聯劑、保濕劑、填充劑和透皮促滲劑等巴布劑基質材料混合，制成具有一定黏性且含中藥成分的假塑性流體[8]，再均勻涂布于背襯材料上制成的外用貼膏制劑。巴布劑具有基質與藥物相溶性好，載藥量大，皮膚透氣性，生物相容性和親和性好，刺激性小，使用安全，剝離時無疼痛感和藥物殘留，以及生產中不使用有機溶劑，環境污染小等優點[8-10]。

1.2 巴布劑的基礎構成

通常情況下，巴布劑的基礎構成主要可分為3層[9]。一為支持層，即為裱褙，材料為人造棉布或者是無紡布，主要起到載體作用；二為膏體層，主要包括基質和主藥，此層與患者皮膚直接接觸，具有一定的黏附性；三為背襯層，主要是對膏體結構進行覆蓋，起到保護作用。

1.3 巴布劑常用基質

通常情況下，巴布劑常用基質材料主要有卡波姆、聚乙烯醇等天然、半合成和合成高分子凝膠骨架結構材料，甘油、山梨醇等保濕劑材料，白陶土、微粉硅膠等骨架填充劑材料，以及少量的氮酮、薄荷油等透皮促滲劑材料[9-12]，以上材料為巴布劑基質的主要框架組分?；|成型工藝和制劑成型工藝大多圍繞著基質材料的選擇和各種基質用量的合理配比，以及煉合時間、攪拌速度和各組分添加順序等方面進行試驗研究，以膏體涂展性、外觀均勻性、剝離黏著力、剝離強度等指標作為綜合評價因素，采用均勻設計法、正交設計法等試驗設計，對擬選的基質組成及其配比進行優化試驗研究，確定最佳基質成型工藝和制劑成型工藝[13-18]。

由于影響成型工藝因素很多，目前還缺乏公認、較為成熟的技術標準。同時，鑒于基質輔料的選擇和配比的不同，以及加工工藝的千差萬別，造成產品性能差異較大，內在質量控制指標難以統一。3D打印技術的出現，為中藥巴布劑的制備開辟了一條新的途徑，利用計算機輔助技術，可將巴布劑膏體層三維模型數據轉化打印成三維模型實體，從而實現臨床應用。

2 3D打印技術及其在中藥制備與成型工藝方面的優勢

2.1 3D打印技術

3D打印技術又稱添加制造技術、快速成型技術、增材制造技術，是以計算機輔助設計、材料科學、機械工程等多領域相互融合而建立發展起來的一項新興技術。其成型原理是將可塑性高的材料熔化，將計算機三維模型設計的尺寸，轉化為三維數據打印，通過分層加工、逐層堆疊積累黏合，最終把模型圖變成三維實物[19-22]。

2.2 中藥制備與成型工藝可共享的3D打印技術

近年來，3D打印技術在制藥領域的應用研究得到越來越多的關注[22-26]，可共享的3D打印技術主要有以下幾種。

2.2.1立體光固化成型(SLA)技術 該技術是一種以數字模型為基礎，以液態光敏樹脂為材料，應用其可聚合、交聯反應達到固化的原理，通過逐層打印的方式來構造物體的技術[27]。通過計算機的設計模式重復掃描，對實體對象固化成型，直至目標模型打印完成[28]。

2.2.2噴墨成型(IP)技術 噴墨3D打印盡管方式有差別，與其他3D打印成型技術一樣。其構成主要為供粉裝置、鋪粉裝置、噴頭噴射系統、成形系統以及計算機控制系統幾部分。工作原理：依據導入到成型系統中的數據信息有選擇性地噴射黏結劑，黏結劑滲入粉末的空隙中并使其黏結，從而形成產品的一層截面[22，29]。通過計算機預設程序，完成設計產品打印。

2.2.3熔融絲沉積成型技術 熔融絲沉積成型技術又稱為熔絲制造技術，成型原理是通過將載藥聚合物加熱使其呈熔融絲狀，然后根據計算機設計的模型參數，使熱熔材料從成型設備的尖端擠出沉積到平臺上，通過黏合、冷卻固化、逐層打印黏合，最后制成所需形狀的熔融沉積三維產品[30]。

3 3D打印在中藥制備與成型工藝上的優勢

中醫強調的是通過辨證施治來實現中藥的個性化治療。但是，中成藥是規?；a的產物，難以實現個體化精準給藥模式。3D打印技術可以根據患者狀況，通過計算機輔助模型設計，精準控制藥物劑量，制備個體化復方藥物制劑，達到最優化的人方合一的最佳治療效果,而且制備與成型工藝操作方便快捷，特別在中藥制備與成型工藝方面，有以下3個方面的優勢[31]。

3.1 實現中醫臨床用藥的個體化精準設計

臨床醫生依據中醫理論和辨證施治的用藥原則，根據患者的臨床表現、病情的發展趨勢、性別和體質等，確立不同的治療方案。由于傳統中藥制劑存在煎煮不方便、穩定性差、中成藥組分固定等不足，導致適用范圍比較局限，影響了中藥治療的療效。而采用3D打印中藥制劑，通過計算機預設模型，使中藥粉末逐層疊加，打印出疏松多孔的片劑，可有效達到中藥組方人方一一對應的要求，體現辨證與辨病施治的中醫理念，實現中藥的個體化、精準化給藥模式。

3.2 實現中藥材的精準用藥

臨床中醫診療過程中，要經常使用一些貴重藥材，如鱉甲、三七、阿膠等。這些藥材一般需要經過粉碎、烊化等特殊處理，在加工過程中會產生一定比例的損耗。3D打印技術可以通過計算機數據模型設計，保證用量精準，按需制備，具有節約貴重藥材的優勢。

3.3 有效利用含有揮發成分的中藥

許多中藥中含有揮發油類成分，是中藥發揮療效的重要的活性成分[32-33]，因易揮發，在制劑過程中劑量不能得到保證，相關藥理作用容易受到影響甚至消失[34]。3D打印技術可以將中藥揮發油封裝于打印噴頭中，根據設定好的程序和三維圖形，直接打印于片劑中心，減少揮發，保證療效，而且制備工藝簡單，并還能起到掩味的作用。

4 3D打印技術制備巴布劑的可行性

3D打印技術的出現，為中藥巴布劑的研究制備提供了新途徑。首先，利用3D打印技術制備中藥片劑是可行的。先前3D打印技術在藥物制備領域的應用，為巴布劑的3D打印設計提供了借鑒。如李躍中等[35]用粉液粘結型3D打印技術打印復方丹參口腔崩解片，劉伯石等[36]采用熱熔擠出沉積法3D打印乙酰氨基酚片，周永恒等[37]嘗試采用熔融沉積3D打印技術打印地高辛分劑量片等，均取得了一定的進展。其次，依據目前3D打印技術的工作原理，3D打印制備中藥巴布劑也是可行的。將溶化的巴布劑各種基質材料和液態狀的中藥提取物或中藥細粉混懸液制成的生物墨水加載到3D打印機料筒中，通過計算機預設程序，將料筒中的生物墨水，經氣動裝置控制分配閥中生物墨水輸出量和軌跡位置，豎直方向的機械臂控制底層平臺上升的高度，豎直方向固態熱電裝置控制打印溫度，逐層打印、黏結，完成巴布劑膏體層的制備。

5 3D打印在中醫精準用藥中應用的展望

3D打印技術是一項革命性的創新技術，它提供了易操作、可復制、規范化、標準化、質量可控的工作平臺，使藥物的精細化制備、精準化治療成為現實。其設計理念和使用方法均與中醫理念不謀而合，為中醫藥辨證施治，實現個性化精準治療提供了可能。特別是中藥巴布劑的制備以及成型工藝，與3D打印技術均具有良好的兼容性，必將推動中醫外治法——經皮給藥技術快速發展，有效完善中醫藥自身建設，從而為健康中國做出更大貢獻。