長壽與腸道微生態關系的研究進展

張娜娜，潘 飛，欒 哲，楊云生

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心 消化內科 全軍消化內科研究所 ，北京100853

隨著現代醫療及生活水平的提高，人群壽命延長，預計到2050年全世界65歲及以上人口達16億，80歲及以上人口達4.37億[1]。增齡過程中伴隨的多種年齡相關疾病影響衰老人群生活質量，也給國家和社會帶來巨大經濟負擔。如何降低衰老過程中共患病發生率、促進長壽成為目前的研究重點。長壽反映了機體在衰老過程中維持生命所必需的平衡狀態的能力，是遺傳、環境及隨機化因素等共同作用的結果，后兩者是影響壽命、引起慢性病的更為重要的因素，主要包括飲食、運動、微生態、空氣、職業和心理等。長壽人群是研究中重要的樣本來源，但目前缺乏對長壽的遺傳學或人口統計學相關準確定義，我國研究普遍將80歲以上人群納入長壽人群組[2]。腸道微生態在代謝疾病、心血管疾病、神經變性疾病及免疫方面起著重要作用。本文通過對現有的腸道微生態與長壽相關性研究歸納總結，對長壽的潛在微生態機制進行介紹。此外，目前已有通過干預腸道微生態促進長壽的動物研究報道[3]。本文將進行簡要描述以期對長壽與腸道微生態的相互關系做出闡釋，促進腸道微生態與長壽的進一步研究。

1 長壽人群中腸道微生態變化

機體從出生開始即暴露于微生物世界。有研究表明，嬰兒在出生時即開始腸道微生物定植，生產方式及后續的喂養方式均會影響定植菌群種類，且2～3歲腸道微生態即與成年人腸道微生態相似，并在很長一段時間內保持穩定，中年期再發生變化[4]。Vaiserman等[5]的研究提出，腸道微生物的早期定植可影響宿主與細菌的共生相互作用，進一步影響以后疾病的發生。Cryan等[6]研究報道，個人從出生到衰老，經過嬰兒期、兒童期、青春期及成年期，在整個生命周期過程中微生物多樣性的變化伴隨著神經發育的典型變化，提示了特定的生命階段發生著特定的神經變化過程。

長壽人群自身的腸道微生態呈現出與一般人群相獨立的特征，我們前期對海南百歲老人的隊列研究描述了百歲老人死亡前0～6個月和死亡前7～17個月的腸道微生態變化，對其進行了宏基因組學分析，發現嗜黏蛋白-艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)等8種菌種在死亡前0～6個月明顯減少，而長鏈雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)和布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)則明顯增加[7]。Biagi等[3]的研究發現，隨年齡增加，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)減少，而顫螺菌科(Oscillospira)增加，且105歲以上人群的Akkermansia菌及Christensenellaceae菌豐度顯著增加。基于α-多樣性升高有助于維持腸道微生態動態平衡及受干擾狀態下快速恢復的結論，發現百歲老人的α-多樣性要高于衰老人群，但仍無定論。Biagi等[3]比較了39名99～109歲人群與15名22～48歲人群，發現前者α-多樣性增加。Kong等[8-9]比較了67名90～102歲人群與47名24～64歲人群，與Biagi的結論一致。有研究比較了70～82歲間的健康衰老與非健康衰老人群，發現健康衰老人群唾液微生物組α-多樣性增加[10]。但Odamaki[11]等研究了367名0～104歲人群，發現百歲老人人群的α-多樣性下降。此外，Aleman和Valenzano[12]還發現，增齡過程中伴隨著菌群多樣性的減少，且這種減少與腸道細胞的結構及構成變化相匹配，推測此種變化可能與種間及種內細菌相互競爭引起部分菌種成為優勢菌種及病原菌株出現，從而引起年齡相關的宿主功能下降有關。這些研究提示，長壽人群腸道微生態結構有其特點，但研究樣本有限，且人群相關研究的影響因子眾多，如人種差異、性別、藥物、飲食、有無共患病、環境因素及生活狀態等[13]。因此，長壽人群的標志性菌群變化仍需要進一步研究確定。

2 腸道微生態影響長壽的相關機制

研究發現超過100歲的長壽人群其腸道微生態發生了更深遠的、適應性的重塑。年輕人群相關的優勢菌群如擬桿菌門在百歲老人中豐度下降，大量的新腸道微生態構成成分，包括病原體(變形菌門等)及外來菌群被獲得[14]。此外，百歲老人的腸道微生態多樣性更高，這與增齡過程中多樣性下降的變化不一致。提示超過一定的年齡后，腸道微生態的變化很可能是促進長壽的關鍵要素。此外腸道微生態與免疫、代謝、內分泌及神經系統均有密切的聯系，腸腦軸、腸肝軸、腸肺軸、腸腎軸等腸道微生態-器官軸揭示了腸道微生態與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)等多種疾病間相互關系的潛在機制，為腸道微生態與長壽相關性的研究提供基礎。

短鏈脂肪酸是腸道微生物代謝膳食纖維產生的，可通過局部作用于腸道或發揮其內分泌特性作用于肝臟、脂肪組織、腦及肌肉[15-17]，從而調節機體能量、葡萄糖和脂質的代謝，影響機體健康。腸道微生物可代謝氨基酸產生氨基酸衍生物或神經遞質，進一步影響代謝及胃腸道生理，同時神經遞質將大腦與腸神經系統相關聯，對認知和行為產生影響[17]。

膽汁酸由肝代謝膽固醇產生，在腸道內經腸道微生物代謝降解，參與機體多種代謝通路的調節，還可通過直接或間接激活小腸內固有免疫作用于腸道微生物，影響其構成[18]。Parséus等[19]發現腸道微生物通過膽汁酸核受體(FXR)信號通路促進脂肪組織炎癥反應、增加肝脂肪攝入，促進了飲食誘導的肥胖。Bárcena等[20]通過研究移植腸道微生態制品后壽命延長的早衰小鼠，發現其膽汁酸含量升高，推測膽汁酸在通過腸道微生態制品延長壽命的過程中起著一定的作用。Viltard等[21]通過比較長壽小鼠及野生型小鼠的代謝組學特征，發現了長壽小鼠十二烷二酸、亞精胺、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、熊去氧膽酸等代謝物增加，十二烷二酸可增加二型糖尿病患者的血糖控制水平，延緩其肌力下降，通過補充亞精胺可延長小鼠壽命。提示代謝產物可能是長壽的重要因素之一，具體機制尚待進一步研究。

線粒體是體內參與供能的最重要細胞器，而且參與細胞凋亡、胞質鈣調節及活性氧介導的信號通路。其功能失調伴隨著組織和器官功能下降，這也是衰老進程的一個重要特征，針對線粒體的干預可能會影響健康及壽命。核轉錄因子紅系2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)是一種氧化還原調節轉錄因子，與線粒體生物合成、線粒體自噬及線粒體完整性相關。針對AD小鼠模型研究發現，其腦內存在Nrf2-ARE信號通路失衡，暗示了線粒體與AD的相關性[22]。與此同時，Fang等[23]發現，誘導線粒體自噬可改善AD模型小鼠認知，抑制神經炎癥。AD作為目前引起認知功能下降最主要的疾病，影響著人類的壽命，進一步暗示了線粒體在健康衰老方面所起的作用。而Wang和Wu[24]的研究表明其來源于立克次體，提示線粒體可能參與了通過腸道微生態延長壽命的作用機制。

3 腸道微生態為靶向的長壽干預研究

研究發現，將衰老小鼠的腸道微生態移植給成年小鼠，可引起成年小鼠表現出肥胖表型[25]，促進炎性反應發生[26]，損害空間記憶和學習能力[27]，使成年小鼠出現衰老表型，提示腸道微生態隨著衰老進程發生著相應的適應性變化及通過改變腸道微生態來延長壽命的可能性。目前針對腸道微生態干預影響壽命的研究仍以動物研究為主。Obata等[28]發現將果蠅于生命早期瞬時暴露于低劑量氧化劑，可減少其體內醋桿菌科細菌數量，重塑果蠅腸道菌群，最終延長果蠅壽命，且此種變化并非是氧化劑暴露引起的線粒體病所造成。他們還發現醋桿菌科細菌可促進年齡相關的腸道功能失調，縮短生命。Smith等[29]將年輕非洲綠松石鳉的腸道微生物移植給中年非洲綠松石鳉，發現與對照組相比，移植組的壽命延長，行為下降出現時間延遲，且腸道菌群與年輕非洲綠松石鳉更相似。Stebegg等[30]將3月齡小鼠糞菌移植給21月齡小鼠，強化了后者的腸派氏淋巴結中生發中心的反應，從而改善了其腸免疫功能。Bárcena等[20]將年幼小鼠的糞菌移植給衰老小鼠，發現與未移植組相比，移植組的衰老小鼠的中位生存期延長13.5%，最大生存期延長9%。他們還單純給衰老小鼠補充Akkermansia菌，并與未補充組比較，發現前者壽命延長，因Akkermansia菌與體內次級膽汁酸水平相關，因此推測膽汁酸可能與腸道微生態相互作用，與壽命延長有相關性。Kundu等[31]將24月齡C57BL/6小鼠的糞菌移植給5～6周齡無菌的C57小鼠，發現后者海馬組織出現了新生神經元的增生，腸道長度延長，宏基因組學分析還發現其腸道內產丁酸鹽細菌富集度升高，這種升高與成纖維細胞生長因子21增加有關，而成纖維細胞生長因子21是一種重要的延長壽命的因子，提示老齡小鼠糞菌移植對年輕敏感小鼠的有益作用。還有一些研究通過給老年人群補充益生菌，發現其具有改善認知作用。Chung等[32]給60～75歲健康老年人補充牛奶發酵得到的瑞士乳桿菌IDCC3801，持續12周，發現認知功能改善。卡路里限制(caloric restriction，CR)是一種通過限制熱量攝入來調節健康的方式。通過CR可刺激棕色脂肪組織發育，延長壽命。Fabbiano等[33]的研究表明這種作用可能與腸道微生態相關，他們發現卡路里限制引起腸道微生態結構及功能改變，抑制LPS-TLR4信號通路，提高葡萄糖控制水平，增加胰島素敏感度，促進2型免疫反應，最終引起脂肪組織棕色化，改善機體代謝水平。這些干預及機制的研究仍處在初步探索階段，對特征性菌種的鑒定及其功能機制和相關代謝物的探索仍匱乏，需后續研究進一步揭示。

4 結語

長壽是多種因素綜合作用的結果，受遺傳與后天多種因素的影響。針對同卵雙胞胎的研究發現，其腸道微生態的相似性要高于不相關人群。這揭示了宿主遺傳基因對微生物構成的影響，其中與體質量指數相關的Christensenellaceae菌受遺傳的影響最大，提示遺傳構成通過影響腸道微生物調節機體能量代謝平衡的可能性[34]。同時，飲食及環境也影響著腸道微生態。Fontana和Partridge[35]指出，限制部分氨基酸攝入，增加纖維素攝入，可改變腸道微生物來源的代謝物，從而抑制炎癥反應，促進免疫耐受，進一步影響健康壽命，促進長壽。與此同時，長壽人群具有地區聚集性和家族聚集性，提示飲食和環境的重要作用。腸道微生態作為長壽干預的重要靶點有著巨大的潛在意義，需要開展多中心、多人群、時間更長、樣本量更大的觀察隨訪和隨機對照研究，尋找整個生命周期過程中腸道微生態發生變化的關鍵節點。進一步應用微流控、培養組學、代謝組學、蛋白質組學等尖端技術探索引起衰老的腸道微生態相關的生物標志物，為促進健康衰老及長壽提供靶點和研究方向。