阻塞性睡眠呼吸暫停相關高血壓的研究進展

趙力博，徐偉豪，錢小順，劉 霖，范 利

1 解放軍總醫院研究生院，北京 100853；2 解放軍總醫院第二醫學中心 心血管內科，北京 100853；3 解放軍總醫院 國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100853；4 海南省軍區海口離職干部休養所，海南海口 570100；5 解放軍總醫院第二醫學中心 呼吸與危重癥醫學科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是因睡眠時上呼吸道塌陷導致正常通氣功能受影響而產生的暫時性窒息，是一種常見的呼吸障礙疾病，[1]。OSA患者常伴有間歇性低氧血癥、夜間覺醒、白天嗜睡等，進而觸發神經內分泌失調、內皮功能紊亂和炎癥反應等，導致心血管事件風險增高[2]。近年來，全球范圍內肥胖人群越來越多，OSA患病率也明顯升高。流行病學數據顯示，OSA與高血壓病顯著相關，50%～92%的OSA患者合并高血壓[3]。30%～50%的高血壓患者合并OSA，在難治性高血壓患者中，OSA患病率更高，女性約為77%，男性高達90%[4]。OSA相關高血壓的治療不同于普通高血壓，需同時針對OSA和高血壓進行治療。本文將就OSA相關高血壓的研究進展進行綜述。

1 OSA與高血壓的雙向關聯

OSA與高血壓之間互相影響，OSA可通過多種機制引發高血壓，高血壓也易引發OSA。一方面，OSA患者的高血壓患病率顯著升高。睡眠心臟健康研究結果顯示，輕度、中度和重度OSA患者的高血壓患病率分別為59%、62%和67%[5]。多項前瞻性研究的Meta分析結果顯示，OSA與高血壓間呈現出劑量反應性關系，輕度OSA患高血壓的OR為1.184，中、重度OSA患高血壓的OR為1.316、1.561[6]。OSA是高血壓的獨立危險因素，一項納入2 677例研究對象的橫斷面研究發現，睡眠呼吸暫停每小時多發生1次，患高血壓的OR值增加1%；血氧飽和度每降低10%，患高血壓的OR值增加13%[7-8]。白天嗜睡是OSA最常見的臨床癥狀，多項研究發現，白天嗜睡程度越重，OSA相關高血壓患病風險越高[9]。此外，亦有間接證據支持OSA與高血壓之間的關聯。在一項納入725名受試者的隨機對照試驗中，中位隨訪時間4年，未接受持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療的患者高血壓的發生率顯著高于接受CPAP治療的患者[10]。經典威斯康辛睡眠隊列研究結果表明，血壓水平隨OSA嚴重程度的加重而升高[11]。

另一方面，高血壓患者也易發生OSA。在美國，OSA患病率約為20%，但高血壓人群中有更高的OSA患病率，難治型高血壓人群患OSA的風險是普通型高血壓人群的2.5倍[12]。血壓的急性升高可能導致呼吸道張力的下降。血壓水平的有效調控可以改善睡眠呼吸暫停的嚴重程度[13]。這可間接說明高血壓可影響OSA。

需要注意的是，有研究顯示OSA與高血壓之間的關聯可能隨著年齡的增長而減弱。Haas等[14]發現，在小于60歲人群，中、重度OSA罹患高血壓的OR分別為2.38和2.24，但在大于60歲的人群中無明顯相關性。OSA是高血壓的獨立危險因素，二者很可能互為因果。

2 OSA相關高血壓的發病機制

目前OSA相關高血壓的發病機制尚不完全清楚，可能的機制包括間歇性缺氧、交感神經激活、高瘦素血癥、胰島素抵抗、醛固酮水平升高、炎癥應激、內皮功能紊亂、壓力反射功能障礙等。其中最重要的原因是呼吸暫停、高碳酸血癥和反復覺醒等使交感神經功能亢進，引起腎素、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺等縮血管物質的釋放增加，血管內皮功能紊亂，使得血壓升高和心肌需氧量增加[15]，多種原因介導激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使醛固酮激素水平增加，導致水鈉潴留[16]。另有研究發現，原發性醛固酮增多癥也是OSA相關高血壓的原因之一，白種人中原發性醛固酮增多癥與OSA相關高血壓存在相關性，RAAS激活和原發性醛固酮增多癥引起的水鈉潴留可導致體液積聚和血壓升高，同時又可引起口周咽旁水腫，進而加重OSA[17]。

3 OSA相關高血壓的血壓特點

正常人的血壓晝夜波動呈“杓型”，一般在6∶00 ? 10∶00和16∶00 ? 20∶00各出現一個高峰，晚間血壓稍低。OSA相關高血壓患者的血壓節律紊亂，夜間血壓不低于甚至高于白天血壓。OSA相關高血壓可造成更差的預后[18]。非杓型高血壓患者靶器官損傷的風險和嚴重程度均較杓型高血壓患者更高。

患者血壓存在明顯的劑量效應，即夜晚睡眠期間呼吸暫停和低通氣狀態越嚴重，則血壓水平越高[19]。Wang等[20]研究發現，呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)不僅與高血壓患病率呈正相關(r=0.191)，還與日間血壓顯著相關(收縮壓r=0.195、舒張壓r=0.248)。隨著夜間呼吸暫停的反復發生，血壓也隨之出現發作性升高，血壓高峰一般出現在呼吸暫停的末期或通氣恢復的初期[3]。

OSA患者單純降壓治療效果較差，血壓控制有賴于OSA的有效治療，OSA的良好干預可以減少降壓藥的使用，少數患者甚至可以停用降壓藥。對降壓藥物反應較差的高血壓患者心血管事件發病率和病死率更高[21]。

4 OSA相關高血壓的輔助治療

4.1 改善生活方式、減輕體質量 改變生活方式包括戒煙、戒酒和減重等。流行病學數據表明約70%的OSA患者合并肥胖；相對應的，肥胖人群OSA患病率約為40%[22]。肥胖可以減少肺活量，并使咽部脂肪沉積，上呼吸道內徑變窄，氣道結構改變，增加氣道塌陷可能。肥胖是OSA的危險因素，也是高血壓的獨立危險因素[23]。Chirinos等[24]對入選OSA患者分別進行單純CPAP治療、單純減重干預治療和CPAP + 減重干預治療(聯合干預組)，觀察24周后發現聯合干預組患者的收縮壓(降低14.1 mmHg；1 mmHg= 0.133 kPa)降低幅度大于減重組(降低6.8 mmHg)和CPAP組(降低3.0 mmHg)，且聯合治療組的平均動脈壓也較其他兩組降低得更明顯。

4.2 科學運動 臨床研究顯示，即便體質量沒有明顯變化，運動鍛煉也可使中、重度OSA患者AHI降低24%～34%[25]。建議參照歐洲心臟病學會發布的心臟病患者運動指南：每天至少30 min的中等強度有氧運動(如慢跑、騎行、游泳等)，每周堅持5 d；或進行每周3 d的力量訓練[26]。

4.3 中醫治療 OSA屬于中醫的“鼾證”范疇，早在《傷寒論》中記載“風溫為病，脈陰陽俱浮，鼻鼾，身重，多眠”相關論述。中醫病機歸納為虛實兼夾，以本虛為主，虛為腎脾肺氣虛或陽虛[27]。因針灸創傷小、費用低，國內很早便開展針灸治療OSA的相關研究，并取得了較好療效，治療后可降低AHI、最長呼吸暫停時間和SaO2＜90%的時間[28]。張熹煜等[27]研究顯示，針藥聯用治療OSA相關高血壓療效確切，治療后AHI較前降低7.2次/h，最低氧飽和度較前升高8.6%，24 h平均收縮壓下降7.5 mmHg，24 h平均舒張壓下降4.1 mmHg。

5 針對OSA的臨床治療

5.1 無創氣道正壓通氣 CPAP是治療OSA的首選方法，應用面(鼻)罩持續向氣道輸送正壓氣流，使氣道在呼氣相和吸氣相因壓力作用不致塌陷[29]。針對不同患者病情和主觀感受，可選擇壓力參數、通氣類型及有無濕化，促進氣體交換，達到糾正夜間缺氧和高碳酸血癥的目的。Iftikhar等[25]的Meta分析發現，CPAP可使AHI平均降低25.27次/h，是OSA最有效的治療方式。既往許多研究評估了CPAP對OSA患者血壓的影響，其對血壓的影響較溫和，可使血壓降低2.0～3.0 mmHg[30]。應用CPAP和醛固酮拮抗劑可阻斷OSA與高血壓之間的不良循環，保護心臟等靶器官[31]。在降壓藥作用基礎上，加以有效的CPAP，可以顯著降低動態動脈硬化指數，使動脈血壓進一步降低(收縮壓-6.7 mmHg，舒張壓-4.6 mmHg)[32]。基線血壓水平、OSA嚴重程度和CPAP治療依從性會影響CPAP降壓的效果，良好的治療依從性是CPAP治療獲益的前提，患者OSA越嚴重、對CPAP治療依從性越好，血壓下降越明顯，其中夜間收縮壓的下降幅度最大[33]。新近的研究構建了HIPARCO評分系統，可用于預測CPAP對調控血壓的敏感度[34]。

5.2 睡眠時佩戴口腔矯正器 口腔矯正器是輕、中度OSA患者的推薦治療方法。主要適用于口腔結構異常或因局部組織肥大導致的口內氣道阻塞等情況，若阻塞平面在口腔氣道以下，則不宜選用。佩戴口腔矯正器使下頜相對于上頜向前，以致口腔氣道保持開放，氣道容積增加，減少氣道塌陷。口腔矯治器治療不僅有利于OSA的改善，還有助于血壓的控制[35]。Iftikhar等[36]的Meta分析發現，口腔矯正器治療后血壓下降幅度與CPAP效果相似，平均降低2.7 mmHg。多項隨機對照試驗顯示，患者應用口腔矯正器治療，AHI平均減少13.6次/h[37]。Andrén等[38]進行3個月臨床研究發現，口腔矯正器可使24 h平均收縮壓降低1.8 mmHg，而中、重度(AHI ≥15次/h)患者24 h平均收縮壓降低更明顯，約為4.4 mmHg。

5.3 手術治療 OSA最初的手術治療方式是氣管造瘺術，可有效降低患者的死亡率，但也會帶來出血、感染等多種并發癥。之后的多種改良手術方式，包括舌骨懸吊術、膝舌骨增強術和懸雍垂-腭-咽成形術對OSA的治療效果均不甚理想，有效率較低，術后并發癥多。目前多采用多平面手術治療OSA，同時解除上呼吸道存在的多解剖部位狹窄與塌陷，術前上氣道解剖結構異常類型的準確評估、阻塞部位的定位和阻塞程度的判斷是手術成功的關鍵。一項包含36例患者的研究顯示，多平面聯合手術后患者AHI和SaO2＜90%的時間均較術前顯著降低，術后6個月、1年和2年所有患者的收縮壓和舒張壓與術前比較下降幅度均超過5.0 mmHg[39]。對于OSA伴難治性高血壓患者行多平面聯合手術可有效改善血壓，并減少降壓藥物的使用。多平面聯合手術存在的問題是手術創傷較大，分期操作周期較長；舌下神經刺激(hypoglossal nerve stimulation，HGNS)術不涉及解剖變化，保留人體的原有組織結構，利用神經刺激減少上呼吸道的塌陷[40]。在長期的臨床實踐中，HGNS的有效性及安全性得到肯定，應用范圍逐漸擴大，現主要適用于體質量指數＜32 kg/m2的患者[41]。但HGNS能否改善OSA患者的血壓水平仍需進一步探究。治療OSA可維護血壓晝夜節律，在一定程度上降低血壓，有助于改善高血壓相關的靶器官損害[19]。

6 針對高血壓的藥物治療

高血壓的藥物治療原則是控制容量負荷、減輕癥狀、終止高血壓與OSA之間不良循環、防治并發癥等。病理生理學認為調節交感神經活動和使用作用于RAAS的降壓藥可能是OSA相關高血壓的適宜治療方案[42]。我國指南推薦的腎素血管緊張素系統阻滯劑類降壓藥(ACEI或ARB)既可明顯降低血壓，也可降低AHI，能夠在一定程度上糾正血壓晝夜節律紊亂[3]。

β-受體阻滯劑已被證明可以控制OSA患者夜間血壓，但β-受體阻滯劑可使支氣管收縮從而增加呼吸道阻力，加重夜間缺氧，進一步加重心動過緩，甚至導致心臟停搏，故慎用有抑制心臟傳導作用的β-受體阻滯劑[43]。值得注意的是，中樞性降壓藥物可加重睡眠呼吸紊亂，有鎮靜作用的藥物可加重OSA[3]。

Nerbass等[44]報道了鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)存在縮短睡眠時間的負面效應，而睡眠時間縮短可能對OSA和高血壓患者造成額外的心血管負擔。該研究還發現，應用CCB患者的AHI較未用CCB患者呈現出升高趨勢，這可能與CCB增加毛細血管的開放數量、加強毛細血管過濾，促使體液向頸部轉移而導致OSA加重有關。

Prejbisz等[45]發現在OSA患者中，醛固酮釋放增加可導致更難以控制的高血壓，血清醛固酮濃度與OSA的嚴重程度存在顯著相關性。加之關于OSA嚴重程度對血壓影響的認識，多數人認為最有前途的降壓藥是利尿劑，尤其是抗醛固酮類利尿劑。控制容量超負荷會成為治療OSA相關高血壓的有效方法[16]。利尿劑可通過減少咽旁水腫和繼發性上呼吸道阻塞，改善OSA嚴重程度，并有效降低血壓。Kasai等[46]的研究顯示，強化利尿治療減少了液體容量和位移，受試者的AHI和血壓呈比例降低，其中晨起血壓明顯下降，收縮壓下降約13.0 mmHg，舒張壓下降約4.8 mmHg，并發現夜間腿部液體量的減少與晨起血壓下降顯著相關。海捷亞(氯沙坦與氫氯噻嗪的復合劑)可降低交感神經張力，有效緩解夜間呼吸暫停后的血壓升高，同時降低AHI[47-48]。目前為止，評估抗高血壓藥物對OSA嚴重程度影響的研究結果尚不十分明確。

7 結語

OSA是繼發性高血壓的首要病因，OSA與高血壓相互關聯，相互影響。OSA相關高血壓的治療不同于普通高血壓，應同時針對OSA和高血壓進行治療。針對OSA進行有效的治療可降低高血壓患者的血壓水平。在OSA相關高血壓的藥物治療中，ACEI和ARB可有效降低血壓和AHI；利尿劑，特別是抗醛固酮類利尿劑，能夠減輕容量負荷，同時降低OSA嚴重程度和血壓水平；應慎用β-受體阻滯劑，不建議使用中樞性降壓藥；有研究指出CCB可引起睡眠時間縮短，AHI升高，但仍需更多的研究證據支持。