不完全川崎病診療進展

楊 柳，王慧超，李田華

川崎病(KD)又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種嬰幼兒較為常見的自身免疫性血管炎性疾病,最早在1967年由日本川崎富作醫生首次報道，該病在嬰兒及兒童中均可發病，且患兒年齡大多集中在3個月～5歲，男女發病率之比為1.8︰1[1]，亞裔兒童發病率相對較高。KD易侵犯全身中小血管，尤以累及冠狀動脈最為嚴重。目前對于KD的具體發病機制尚不完全明確，國內外大多觀點支持免疫介導的超抗原和(或)通常抗原二者共同致病這一假說[1-2]。KD根據臨床表現是否典型可分為完全川崎病(cKD)和不完全川崎病(iKD)兩大類。cKD患兒臨床診斷較為容易，iKD患兒臨床常漏、誤診，而錯過最佳治療時機，因而預后不佳。本文就iKD的診斷、最新治療進展做如下綜述。

1 iKD的診斷標準

iKD的定義及診斷標準是相對cKD而言的，是指發熱≥5 d，具有以下cKD主要臨床表現中的2～3項：①球結合膜充血，無膿性分泌物；②唇充血皸裂，舌乳頭凸起充血，呈草莓舌；③急性期手足硬腫、掌趾紅斑；恢復期指(趾)端膜狀脫皮；④多形性紅斑及猩紅熱樣皮疹，肛周發紅、脫皮；⑤頸部淋巴結增大，多為單側，直徑≥1 cm。當上述臨床表現不滿足4項但是超聲心動圖有冠狀動脈損傷者，也可以診斷為KD。臨床診斷KD時，應首先排除發熱、出疹性疾病，如麻疹、系統性紅斑狼瘡、猩紅熱等[3]。有研究指出，當患兒出現不明原因發熱≥5 d，同時具備KD的任意一項臨床表現時，都應考慮iKD可能；當患兒發熱時間≥7 d，且長時間發熱無法用其他原因解釋時，需考慮iKD可能；當患兒具備上述任一條件時，應行實驗室檢查[4-5]。當患兒C反應蛋白(CRP)≥30 mg/L且紅細胞沉降率(ESR)≥40 mm/h時，應進一步檢測其他實驗室指標：①血紅蛋白；②病程7 d后血小板≥450×109/L；③白蛋白≤30 g/L；④丙氨酸轉氨酶升高；⑤白細胞計數≥15×1012/L；⑥尿白細胞>10/高倍視野。當具備上述6項中3項亦可診斷，當具備上述任意一項且超聲心動圖結果陽性亦可確診。超聲心動圖陽性結果包括：①左前降支(LAD)或右冠狀動脈(RCA)Z值≥2.5；②冠狀動脈瘤；③滿足以下≥3項者：左心室功能降低，二尖瓣反流，心包積液，LAD或RCA Z值為2.0～2.5。當患兒CRP<30 mg/L且ESR<40 mm/h時，如果仍有持續發熱，應再次觀察患兒臨床表現及行實驗室檢查，若患兒病程中出現典型的膜狀脫皮表現時，應行超聲心動圖檢查進一步協助診斷。

2 iKD的特點

據資料統計，iKD占全部KD患兒的比例為10%～36%，且近年來隨著人們認識程度的不斷提高，其發病率有逐年升高的趨勢[6-7]。與cKD相比，iKD具有自己的特點。iKD患兒發病年齡相對cKD患兒小[8-9]，但在性別比例上二者無明顯差異。多項研究通過分析大量臨床數據指出，iKD患兒發病年齡明顯小于cKD患兒[5,8-9]。也正是因為如此，iKD患兒并發冠狀動脈損傷的危險性更高，因為其發病年齡較小，心血管系統發育相對不成熟，更易遭受免疫損傷。再者，iKD患兒出現卡疤紅的概率要高于cKD患兒，這一點有利于臨床早期診斷，尤其是在接種卡介苗后3個月～3年內的患兒更易出現此重要表現[10]。

臨床應當注意小嬰兒iKD，尤其是<6月齡者，其臨床表現更不典型，更有甚者僅表現為反復發熱，此類患兒更易出現冠狀動脈損傷，預后不佳。因此，臨床對于反復發熱、病因不明者，尤其是小嬰兒，應盡快完善相關輔助檢查以協助診斷，當發現患兒的ESR、CRP明顯升高時，應完善超聲心動圖檢查以了解冠狀動脈是否受損。目前臨床iKD診斷尚缺乏特異性高的實驗室檢查指標，但是近幾年研究發現，腦鈉肽的裂解產物N末端B型腦鈉肽前體在iKD患兒急性期明顯升高，存在一定特異性，對診斷有一定的指導意義[11-12]。

3 iKD的治療

3.1靜脈用免疫球蛋白(IVIG) 目前大量實踐證明，在iKD發病早期及時給予IVIG，有利于減少冠狀動脈損傷的發生，改善患兒預后。對于劑量問題，目前推薦2 g/kg靜脈滴注，10～12 h內輸注完畢。最佳用藥時機是發病后的5～10 d內，過早或過晚用藥均不利于患兒病情恢復，過早用藥會增加IVIG無反應的可能，而過晚用藥則會增加冠狀動脈損傷的危險性，因此準確掌握用藥時機至關重要[13]。但目前對于IVIG降低KD冠狀動脈損傷的作用機制尚不明確。同時，對于單次劑量問題，部分學者認為1 g/kg是最為經濟有效的IVIG單次劑量，若單次應用不能有效退熱，可次日再次應用[14-15]。

臨床部分KD患兒特別是iKD患兒，因臨床表現不典型，確診相對較晚。對于病程10 d后確診的KD患兒，當CRP>30 mg/L或ESR增快伴發熱或冠狀動脈瘤Z值≥2．5者，應給予IVIG輸注；若患兒體溫已恢復正常、炎性指標等均降至正常、冠狀動脈亦無損傷者，則可以不必應用IVIG[4]。若KD患兒在發病10 d內接受IVIG標準治療后48 h，體溫不降仍>38℃，或足量用藥后2～7 d或14 d內再次出現發熱，且具備至少一項KD臨床表現，則稱為IVIG無反應。在足量IVIG治療后，若患兒體溫反復或炎性指標仍持續性升高，則可以再次給予IVIG 2 g/kg治療[1，4]。 有研究指出，iKD患兒發生IVIG無反應的可能性要高于cKD患兒[16]，因此在臨床中應當注意。

3.2阿司匹林 阿司匹林已成為KD患兒的常規用藥，急性期大劑量應用具有抗炎作用，急性期后小劑量應用具有抗凝作用，但是目前其具體應用方案尚無統一標準。最新研究指出，KD急性期阿司匹林的推薦劑量為30～50 mg/(kg·d)，體溫正常后48～72 h或病程2周后逐漸減量至3～5 mg/(kg·d)小劑量維持，并于服藥6～8周后停用[3，17]。

3.3糖皮質激素 目前對于KD患兒應用糖皮質激素尚存在爭議。既往觀點認為，KD患兒應用糖皮質激素可增加冠狀動脈損傷的危險性，因此在較長一段時間內，一直禁用于KD患兒。后來隨著研究的不斷深入，人們發現對于出現IVIG抵抗的KD患兒使用糖皮質激素聯合IVIG治療有效[18-19]。

3.4英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種腫瘤壞死因子-α拮抗劑，為KD的三線治療藥物。目前研究表明，英夫利昔單抗治療KD的效果尚未超過IVIG。但是國外有研究表明，KD患兒應用干擾素治療能縮短患兒熱程，顯著降低患兒血CRP等炎性指標，尤其是在IVIG無反應患兒中，該藥可以作為一種候選治療方案，一般情況下患兒對其耐受性較好，目前為止尚未見嚴重不良反應[20-22]。

3.5烏司他丁 烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，目前臨床主要用于胰腺炎的治療。近年研究發現，在KD患兒發病早期給予烏司他丁聯合IVIG治療，可降低冠狀動脈損傷的發生率。國內外研究指出，烏司他丁有降低KD患兒IVIG高耐受性的可能[23-24]，因此對于IVIG無反應患兒可嘗試給予該藥治療，關于其確切療效及機制尚待進一步研究。

3.6阿托伐他汀 阿托伐他汀為一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床常用于降低血液膽固醇水平，并具有一定的抗氧化、修復血管內皮功能作用，因此在原理上對KD并發冠狀動脈損傷者應具有一定療效。國外研究指出，對于并發冠狀動脈瘤且治療效果欠佳者，可考慮試驗性給予阿托伐他汀，并且該藥的安全性相對較高[25-26]，但目前該藥用于KD的治療效果尚缺乏大樣本數據支持，尚待進一步研究。

3.7環孢素A(CSA) CSA是一種鈣調磷酸酶抑制劑，可應用于難治性KD的治療。CSA可通過準確作用于促炎性T細胞來進一步控制炎癥進展，目前其治療效果尚缺乏大樣本數據支持[18]。

3.8中藥 王雪輝等[27]以中醫“衛氣營血辨證”為綱，通過采用銀翹散、清營湯、沙參麥冬湯加減分期施治70例KD患兒發現，中藥治療效果要優于單獨應用IVIG，可有效縮短KD患兒癥狀改善時間，利于擴張冠狀動脈恢復，產生此種結果的原因可能與機體免疫調節機制有關。張彥等[28]指出KD的基本病因是瘀血阻滯、氣陰兩傷，選取桃紅四物湯聯合生脈飲治療臨床效果明顯。但是中醫講究辨證施治、因人而異，且目前中藥治療本病尚缺乏大樣本研究，結果尚待進一步探討。

4 小結及展望

iKD因臨床表現不典型，早期確診存在一定困難，這需要臨床醫生仔細詢問病史，結合輔助檢查結果等進行綜合評估判斷。對IVIG無反應者可以考慮應用英夫利昔單抗、烏司他丁、CSA等治療方案。另外中醫藥對本病尚有一定療效，隨著醫學技術的不斷發展，KD的診治會有更多新的突破。