Spinophilin在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

邢靖松，克甜甜，張 琳，梁 東，張 桐，高尚鋒*

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科,江蘇 徐州 221002；2.徐州醫(yī)科大學(xué) 神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究所，江蘇 徐州 221002)

1 SPN簡(jiǎn)要介紹

SPN(spinophilin，又名neurabin Ⅱ和PPP1R9B)，最早由兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立分離，與蛋白磷酸酶1(PP1)和F-肌動(dòng)蛋白(F-actin)存在相互作用[1]。在結(jié)構(gòu)上，SPN由1個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域、2個(gè)F-actin結(jié)合結(jié)構(gòu)域、1個(gè)PP1結(jié)合結(jié)構(gòu)域、3個(gè)螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域、1個(gè)潛在亮氨酸或異亮氨酸拉鏈基序和3個(gè)SH3結(jié)合結(jié)構(gòu)域組成[2-3]。通過(guò)這些結(jié)構(gòu)域，SPN與30多種蛋白結(jié)合，包括細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞黏附分子、酶、G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子、膜受體和離子通道等[3]。

SPN在很多組織中均有表達(dá)，但表達(dá)量略有不同。SPN在大腦中表達(dá)很豐富，但在大腦的不同部位，SPN的表達(dá)量也有差異，在海馬、尾殼核和大腦皮質(zhì)表達(dá)較高，而在小腦和齒狀回表達(dá)較低[2]。在海馬和蒼白球中，SPN還會(huì)偶爾表達(dá)在與γ氨基丁酸能突觸相鄰的樹(shù)突桿部，它的亞細(xì)胞定位主要在神經(jīng)元樹(shù)突桿部的突觸后區(qū)域[4]。SPN在胚胎發(fā)育時(shí)期表達(dá)很低，并且在出生3周后表達(dá)明顯增高[5]。

2 SPN生理功能

2.1 細(xì)胞骨架組裝

SPN能夠通過(guò)其F-actin結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞骨架連接，也能夠通過(guò)其PDZ結(jié)構(gòu)域與多種跨膜蛋白羧基端連接。因此，SPN就像一個(gè)位于細(xì)胞骨架和跨膜蛋白之間的連接器，促進(jìn)胞外信號(hào)傳導(dǎo)，并與胞內(nèi)信號(hào)途徑藕聯(lián)[6]，這說(shuō)明SPN可能在細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、遷移和信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

2.2 突觸發(fā)生

SPN是一個(gè)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，而肌動(dòng)蛋白是樹(shù)突棘形成、維持和重塑的核心組分。SPN能夠使肌動(dòng)蛋白聚集成束，從而改變樹(shù)突棘密度和形態(tài)[7]。此外，SPN作為一個(gè)腳手架蛋白，能將突觸相關(guān)信號(hào)分子錨定在突觸后致密區(qū)(PSD)，調(diào)節(jié)突觸可塑性，進(jìn)而影響神經(jīng)元的功能[8]。

2.3 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

SPN除了與肌動(dòng)蛋白、跨膜蛋白結(jié)合，還與PP1存在相互作用，調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶PP1的活性[9]。SPN的缺失引起PP1α的活性下降，導(dǎo)致Rb磷酸化水平增加，最終抑制了腫瘤抑制因子ARF和p53的活性[10]。此外，SPN與絲裂原活化的蛋白激酶P70S6K存在相互作用，有利于將跨膜受體活化與依賴P70S6K的促有絲分裂信號(hào)事件聯(lián)系起來(lái)，從而參與調(diào)控細(xì)胞的增殖。

3 SPN與神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

3.1 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)

AD是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常見(jiàn)于中老年人。其臨床特點(diǎn)是起病緩慢或隱匿，逐漸出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知功能下降、行為異常和社交障礙。淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的過(guò)度加工導(dǎo)致神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白Aβ在腦內(nèi)積聚，從而引起突觸喪失和神經(jīng)變性，這是AD發(fā)病機(jī)制的核心。RanBP9的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致多種細(xì)胞系和原代神經(jīng)元培養(yǎng)物中淀粉樣蛋白的產(chǎn)生增加。當(dāng)RanBP9過(guò)表達(dá)時(shí)，SPN蛋白水平顯著降低[11]。較低的SPN陽(yáng)性樹(shù)突棘密度引起Aβ的積累[12]，可能是AD發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。此外，SPN的丟失可能與早期阿爾茨海默病的認(rèn)知障礙有關(guān)[13]。AD認(rèn)知能力下降的一個(gè)重要病理相關(guān)因素為突觸前標(biāo)志物的丟失。同時(shí)，SPN作為突觸后標(biāo)志物同樣與AD認(rèn)知能力下降有關(guān)[14]。綜上，SPN的表達(dá)改變對(duì)于AD的發(fā)病及預(yù)后(特別是認(rèn)知障礙方面)具有重要的臨床意義。

3.2 重型抑郁癥

重型抑郁癥(major depression)是由患者個(gè)體內(nèi)遺傳系統(tǒng)(基因)存在異常，或后天環(huán)境的巨變所引起的一種情緒性功能障礙，表現(xiàn)為以持久自發(fā)性的情緒低落為主的一系列癥狀。SPN在抑郁癥患者和慢性不可預(yù)知性應(yīng)激動(dòng)物的前額葉皮層中表達(dá)上調(diào)，并與CAPON存在相互作用和共定位，下調(diào)CAPON逆轉(zhuǎn)了慢性應(yīng)激引起的動(dòng)物抑郁樣行為[15]。這說(shuō)明SPN可能也參與抑郁癥分子病理機(jī)制。

3.3 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)，又稱(chēng)震顫麻痹，是發(fā)生于中老年人群的進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病與環(huán)境、遺傳和年齡等因素有關(guān)，其主要病理改變?yōu)橐院谫|(zhì)部位為主的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi)路易氏小體的形成。在PD中，雖然觀察到激酶活性的增加和磷酸酶活性的降低，但這些變化的具體后果尚不明確[16]。在紋狀體樹(shù)突棘PSD中，SPN是主要靶向PP1蛋白。在PD動(dòng)物模型研究中，與PP1相關(guān)的SPN升高，伴隨PP1活性降低。使用基于蛋白質(zhì)組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)多巴胺消耗引起紋狀體中與多種蛋白結(jié)合的SPN減少，特別是在多巴胺缺失的紋狀體中，SPN與神經(jīng)絲介質(zhì)(NF-M)的關(guān)聯(lián)降低[8]。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)，在功能上證明了SPN可以降低NF-M磷酸化，從而確定了在PD動(dòng)物模型中所觀察到的SPN與NF-M之間的關(guān)系。因此，在PD中研究SPN與NF-M的關(guān)系具有重要意義。

3.4 膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是由神經(jīng)外胚葉衍化而來(lái)的膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的一大類(lèi)原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的總稱(chēng)。依據(jù)組織學(xué)來(lái)源膠質(zhì)瘤分為星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等[17]。SPN是一種關(guān)鍵的黏附和信號(hào)蛋白，在調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲能力中發(fā)揮重要作用[18]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤原位移植模型中，下調(diào)SPN可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲性增殖。缺乏SPN的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞顯示Rac1活性降低，侵襲能力增加，細(xì)胞外基質(zhì)降解增強(qiáng)。可見(jiàn)，SPN在膠質(zhì)瘤侵襲浸潤(rùn)中發(fā)揮抑制作用。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，SPN作為一個(gè)腳手架蛋白，通過(guò)與不同蛋白的相互作用，在AD、PD、抑郁癥和膠質(zhì)瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。治療神經(jīng)精神性疾病和神經(jīng)腫瘤的藥物研發(fā)發(fā)展艱難，根本原因是沒(méi)有研究透徹此類(lèi)疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究投入的不斷加大和廣大科研人員的深入研究，越來(lái)越多的基因被報(bào)道參與這些難治性疾病的進(jìn)程。本文簡(jiǎn)要闡述了SPN的生理功能及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展，這為尋找治療這些疾病的分子靶點(diǎn)提供了新的方向。