慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化伴腎損傷及早期診斷指標(biāo)研究進(jìn)展

王鈺琛

一、HBV感染合并腎損傷的發(fā)病機(jī)制

(一)乙肝病毒對(duì)腎臟的影響 一方面，HBV具有泛嗜性，并非單純的嗜肝病毒，也可以直接感染腎臟細(xì)胞。HBVDNA可分布于腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及腎間質(zhì)組織中。另一方面則通過免疫復(fù)合物沉淀?yè)p傷腎臟[4]，分子量最小的HBe Ag能夠通過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜，沉積于腎小球上皮細(xì)胞，形成原位免疫復(fù)合物，而HBs Ag和HBc Ag則與相應(yīng)的抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞引起乙型肝炎相關(guān)性腎小球腎炎。這與研究[3, 5]顯示HBs Ag和HBeAg與慢乙肝患者腎功能損傷相關(guān)結(jié)論符合。

(二)乙肝肝硬化 門脈高壓癥和肝功能損害是其腎功能損害的重要機(jī)制。首先，肝硬化患者由于潛在的循環(huán)障礙，出現(xiàn)內(nèi)臟血管舒張，并隨著門脈高壓癥的發(fā)展，造成有效循環(huán)血量減少和神經(jīng)激素的失衡，導(dǎo)致腎血管收縮、腎臟灌注不足，使得腎功能進(jìn)一步損傷[6]；其次，肝硬化患者隨著肝功能障礙的進(jìn)展，殘存肝小葉數(shù)量減少、功能減退和肝竇毛細(xì)血管化，導(dǎo)致外源性或內(nèi)源性物質(zhì)特別是舒張血管的活性物質(zhì)，無法通過生物轉(zhuǎn)化作用由極性轉(zhuǎn)化為非極性，脂溶性轉(zhuǎn)化為水溶性，從而大量堆積于腎臟，造成腎功能損傷[7]。

二、核苷(酸)類似物對(duì)腎功能的影響

根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]，目前獲得批準(zhǔn)的用于治療慢性HBV的一線核苷(酸)類似物(NAs)包括恩替卡韋(ETV)、替諾福韋艾拉酚胺(TAF)和富馬酸替諾福韋酯二吡呋酯(TDF)。長(zhǎng)期使用NAs抗病毒治療可能導(dǎo)致肌肉疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、骨骼疾病及腎功能不全等，因此，使用NAs藥物時(shí)，需要根據(jù)腎損傷程度調(diào)整用藥方案。ADV和TDF因其代謝后主要通過腎臟排泄，當(dāng)腎小管過多累積藥物后，會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，造成腎功能損傷[8-9]。QI等[10]的前瞻性研究表明，ADV為乙肝患者腎損傷的獨(dú)立因素，而TDF發(fā)生腎損傷事件多報(bào)道于HBV合并HIV感染的患者，其潛在的腎毒性仍不明確。ETV有著耐藥率低，副作用少的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)腎功能的影響結(jié)果不一[11-13]，可能與用藥的時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)[14]。TAF與TDF相比，主要通過糞便排泄，僅有少于1%的完整TAF經(jīng)過腎臟排泄[8]，TAF比TDF更有效、更低劑量地將活性代謝物傳遞到目標(biāo)細(xì)胞，從而減少全身對(duì)替諾福韋的暴露。在《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，TAF已作為首選藥物之一，但不建議在對(duì)GFR<15 ml/min且未進(jìn)行血液透析的患者使用。

三、常用的腎功能評(píng)估指標(biāo)

(一)血清肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN) SCr和BUN是臨床上用來粗略評(píng)估腎功能最常用的指標(biāo)。SCr是肌細(xì)胞產(chǎn)生的肌酸代謝物，受到飲食、肌肉含量、營(yíng)養(yǎng)狀況、腎小管功能等因素影響[15]，而且腎臟有很強(qiáng)的代償能力，腎小球損傷50%以上時(shí)血清肌酐才會(huì)檢測(cè)異常，此時(shí)腎功能損傷已經(jīng)比較明顯，甚至呈不可逆階段，影響了疾病的治療和預(yù)后[16]。BUN是蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物，在體內(nèi)含量也受到多方面因素影響，對(duì)早期腎損傷敏感性較差[17]。因此，臨床上常用的Scr、BUN等傳統(tǒng)腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)，不能對(duì)HBV感染者早期腎功能損害及時(shí)診斷，具有一定局限性[18]。

(二)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR) 腎小球?yàn)V過率(GFR)對(duì)腎臟疾病的診斷、分期、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷等方面具有重要的臨床價(jià)值。GFR無法直接測(cè)得，可通過各種公式計(jì)算eGFR。常見的eGFR評(píng)估公式包括：Cockcroft-Gault (CG) 公式、腎臟病飲食調(diào)整研究 (modification of diet in renal disease, MDRD) 公式、慢性腎臟病流行病合作研究 (chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI) 公式及柏林倡議研究 (Berlin Initiative Study, BIS) 公式[19]。不同的群體，適用于不同的估算方法。其中CKD-EPI可以對(duì)腎功能正常的肝硬化患者的GFR做出相當(dāng)好的估計(jì)[20]。

(三)視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) RBP由肝臟合成，在機(jī)體內(nèi)運(yùn)輸視黃醇后可被腎小球?yàn)V過，并在腎小管幾乎被全部吸收[21]，因此，健康人尿液中RBP含量極微。RBP與病程、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血脂無關(guān)，在酸性的尿液中穩(wěn)定性極強(qiáng)[22]，無需對(duì)尿液標(biāo)本特殊處理，收集便捷。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明[23]，尿RBP可作為高血壓、糖尿病導(dǎo)致腎功能損害的早期診斷指標(biāo)；而在王晶晶等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化失代償期患者尿中的RBP不僅明顯高于正常對(duì)照組，而且與病情的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，對(duì)早期診斷乙肝肝硬化失代償期患者并發(fā)急性損傷的敏感性和特異性均高。

(四)β2微球蛋白(β2-MG) β2-MG是經(jīng)典腎小管標(biāo)記蛋白，是100個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽，由紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和有核細(xì)胞合成[25]，幾乎全部可從腎小球自由濾過，99%以上又被近曲小管上皮細(xì)胞以胞飲的方式重吸收并分解。尿β2-MG可直接反映腎小管功能，而血清β2-MG可作為腎小球?yàn)V過率早期評(píng)估指標(biāo)。但許多全身性疾病如類風(fēng)濕、ADIS等，也可以使血清中β2-MG濃度增加。對(duì)于肝功能損害的患者，李迪等[26]的研究表明，肝功能異常的患者存在輕微腎功能損傷時(shí)，對(duì)血清β2-MG的診斷腎功能損傷影響極大，失去其早期診斷的價(jià)值。故尿液中的β2-MG對(duì)于乙肝患者檢測(cè)早期腎功能損傷有更高的可靠性。

(五) N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) NAG是一種在近端腎小管上皮細(xì)胞中含量極為豐富的溶酶體酶，因其分子量高而無法被腎小球?yàn)V過，在近端腎小管損傷時(shí)，NAG從腎小管腔釋放，使尿液中NAG含量增加。NAG是近端小管中的溶酶體中已發(fā)現(xiàn)的最活躍的一種酶，對(duì)各種腎小管損傷因素反應(yīng)敏感[27]，在各種腎臟疾病中尿液NAG均升高。一項(xiàng)國(guó)外對(duì)328例失代償期肝硬化患者的研究表明[28]，尿NAG是其并發(fā)急性腎損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可以作為預(yù)測(cè)腎損傷的生化指標(biāo)，但其AUC值為0.63，需要聯(lián)合其他生物指標(biāo)提高其特異性。

(六)其他 除上述指標(biāo)外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)了其他可以作為評(píng)估早期腎損傷的標(biāo)記物，如血清胱抑素C(Cystatin C)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalin)、腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1)和微小RNA(MicroRNA)等，而對(duì)稱二甲基精氨酸、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、金屬蛋白酶組織抑制-2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋-7等潛在標(biāo)志物也在逐漸被重視。這些指標(biāo)準(zhǔn)確性可能和收集時(shí)間相關(guān)，如尿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腎損傷后立刻收集具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是隨后的12 h內(nèi)準(zhǔn)確性下降；而對(duì)于金屬蛋白酶組織抑制劑-2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7在腎損傷后的最初12 h內(nèi)成為更有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]。目前沒有任何一項(xiàng)最佳指標(biāo)可單獨(dú)明確早期腎損傷，盡管可通過聯(lián)合檢測(cè)來提高診斷的敏感性和特異性，仍需通過大量臨床試驗(yàn)完善和標(biāo)準(zhǔn)化。

四、小結(jié)

HBV感染后，成人發(fā)展為慢性乙型肝炎5%～10%，而在未接受治療的慢性HBV感染患者中，15%至40%會(huì)發(fā)展為肝硬化[30]。一項(xiàng)研究表明[31]，乙肝肝硬化死亡率與腎功能損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。雖然腎臟損害在HBV感染者發(fā)生率較高，但診斷腎功能損傷的金標(biāo)準(zhǔn)為腎活檢，患者依從性差，而早期腎功能損傷無明顯特殊癥狀加上傳統(tǒng)的腎功能指標(biāo)BUN、SCr缺乏敏感性，臨床上患者一旦出現(xiàn)腎功能損害癥狀或常規(guī)腎功能檢查出現(xiàn)異常時(shí)，大部分腎損傷已經(jīng)進(jìn)展到了嚴(yán)重階段，影響治療和預(yù)后，因此，有必要尋找更早期、更敏感的指標(biāo)來診斷HBV感染患者的早期腎損傷并及早干預(yù)，減少疾病進(jìn)展，并指導(dǎo)在臨床工作中核苷(酸)類似物的選擇。