胰島素樣生長因子水平監測在重組人生長激素治療生長激素缺乏癥中的臨床意義

祝三娟，張春霞，程浩駿，周文玉

生長激素缺乏癥（GHD）是指由于下丘腦或腺垂體功能減低，造成生長激素（GH）分泌不足而引起的生長障礙及身材矮小，其可分為特發性生長激素缺乏癥、遺傳性生長激素缺乏癥、繼發性生長激素缺乏癥及暫時性生長激素缺乏癥等類型[1]。目前，國內外很多研究證明，重組人生長激素（rhGH）治療GHD不僅可以加快其生長速度，改善患者身高，對兒童發育進程的影響卻極小。其機制是通過rhGH 刺激機體產生胰島素樣生長因子1（IGF-1），并主要與胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGF-BP3）結合來達到改善身高的目的。rhGH 在臨床治療中，不同劑量在不同個體中有不同的療效。故而明確其量效關系并進行篩選有效的劑量方案有重要意義。臨床研究表明，兒童IGF-1 作為生長類因子，其血清水平不僅能夠提高診斷效率，對于治療效果也有十分重要的指導作用[2]。本研究主要參照GHD 患兒血清IGF-1 水平高低來調整rhGH 的用藥劑量，觀察不同血清IGF-1 水平對患兒身高的影響，為臨床治療GHD 提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月至2018 年1 月浙江省江山市婦幼保健院收治并確診的原發性GHD 兒童42 例，納入標準：（1）在同年齡、同性別的前提下，身高低于正常兒童的第3 百分位（或－2 SD）以下；（2）既往生長速率（GV）＜5cm/年；（3）骨齡與實際年齡相比落后2年以上；（4）精氨酸聯合左旋多巴激發試驗GH 峰值＜10 ng/ml；（5）入組前未接受過rhGH 治療；（6）治療前IGF-I 水平均＜同年齡同性別平均值的－1SD。排除遺傳代謝性疾病、甲狀腺功能低下、染色體畸變、營養性疾病及其他慢性疾病的患兒。將42 例患兒隨機分成對照組和觀察組，各21 例，對照組男13 例，女8 例；觀察組男11 例，女10 例。兩組一般資料差異無統計學意義（均＞0.05）。

1.2 方法 兩組患兒rhGH起始劑量均為0.1 IU·kg－1·d－1，睡前半小時皮下注射。治療1 個月后查血清IGF-1 水平，之后每3 個月復查一次，根據血清IGF-1 水平調整rhGH 劑量，使對照組IGF-1 水平維持在平均值≤IGF-1≤+1 SD，觀察組IGF-1 水平維持在平均值+1 SD≤IGF-1≤+2 SD。兩組rhGH 治療時間均為2 年。

1.3 觀察指標 治療后每3 個月隨訪一次，每次由同一個人、同一時間段、同一把尺子測量身高，計算GV 和身高標準差積分（HtSDS），HtSDS=（實測身高值－同齡兒童身高均值）/同齡兒童身高的標準差。每12 個月拍攝1 次骨齡（BA）。比較兩組治療前、治療1 年和治療2 年時的身高、GV、HtSDS 和BA 的變化，治療期間觀察患兒的不良反應，出現血糖增高、甲狀腺功能低下等情況及時停藥觀察或給與一般對癥處理。

1.4 統計方法 采用SPSS 19.0 統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用 檢驗；計數資料采用2檢驗。＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后各指標變化情況兩組治療前身高、GV、HtSDS 和BA 差異均無統計學意義（≤0.22，均＞0.05），兩組治療1 年各指標均較治療前升高（≥2.28，均＜0.05），而GV 水平在治療2 年時均較治療1 年時下降（≥3.61，＜0.05）。觀察組治療1 年和2 年后HtSDS、GV 及身高均高于對照組（≥2.23＜0.05），兩組治療1 年和2 年時BA 差異均無統計學意義（≤0.42，均＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各指標變化情況

2.2 兩組治療期間不良反應情況 兩組不良反應發生率差異無統計學意義（2=0.171＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療期間不良反應情況 例（%）

3 討論

隨著我國經濟水平及生活水平的提高，越來越多的人開始重視兒童身高發育，并希望對矮身材進行干預治療。而矮小癥兒童如果不能早期診斷和治療，就容易錯過最佳治療時期而影響終身高。GHD是兒童身材矮小、生長遲緩的主要原因之一[3]。從1985 年美國FDA 批準rhGH 治療GHD 之后，rhGH 就得到了廣泛應用。

GH 是影響身高的重要因素之一，它可以通過刺激肝臟等臟器合成IGF-1，IGF-1 是一種與胰島素結構和功能相似的促細胞生長多肽，是介導GH 促生長作用的主要物質。IGF-1 在血液中的濃度隨GH 的改變而變化，而IGF-1 負反饋調節GH 的分泌，是GH 的生理性調節因子[4]。GH 呈脈沖式分泌，晝夜節律明顯，且GH 激發試驗受多種因素的影響，存在一定的假陽性和假陰性率，而IGF-1 在體內濃度表現穩定，并且能較好地反映GH 水平，故而成為了生長激素治療GHD的過程中重要的監測指標。

本研究依據患兒血清IGF-1 水平來調整rhGH 劑量，使IGF-1 維持在規定范圍內，比較不同血清IGF-1 水平對GHD 患兒的身高、HtSDS、GV 和BA 的影響。本文結果顯示，治療1 年和2 年時兩組身高、HtSDS、GV 和BA 均比治療前有顯著升高，這提示rhGH 治療GHD 患兒有較好的療效。除骨齡外觀察組各項指標的增加幅度明顯較對照組大，這說明高血清IGF-1 水平較低血清IGF-1 水平對GHD 身高的增長更有利。治療第2 年時的身高、HtSDS 均較治療前顯著上升，但增長幅度較第1 年降低；而GV在治療2 年時較治療1 年時顯著下降；但兩組差異均無統計學意義（均＞0.05）。這說明不論何種劑量，患兒在第1 年追趕生長的程度更為明顯，第2年時已顯著變慢。兩組骨齡在治療第2年和第1 年進展幅度差異均無統計學意義（均＞0.05），這說明兩組骨齡增長均未出現加速，血清IGF-1 水平高低對骨齡增長快慢沒有顯著的影響。

在藥物不良反應方面，本研究中兩組眼瞼水腫、局部過敏反應癥狀都比較輕微，不影響療效，未予特殊處理。兩組在治療過程中各有2 例出現空腹血糖升高，指導其減少含糖食物的攝入及停藥一段時間后復查3 例血糖都恢復正常，1 例反復增高患兒在行OGTT 排除II 型糖尿病后繼續使用生長激素后未再出現血糖增高現象；1例患兒出現頭痛，自行停藥后再用藥未再出現頭痛癥狀，考慮良性顱內高壓引起。由此可以看出rhGH在治療GHD患兒的過程中具有比較可靠的安全性。

綜上所述，以GHD 患兒血清IGF-1水平高低為參考來調整rhGH 的用藥劑量，高血清IGF-1 水平較低血清IGF-1水平可以獲得更好的身高改善，且血清IGF-1 水平控制在平均值的+2 SD 以內未發生明顯的不良反應。較高的血清IGF-1 水平不會導致骨齡的加速增長，且并沒有增加藥物不良反應的發生率，但因為本研究樣本量較小，故還需更進一步獲取更多的臨床數據來進行更好的驗證。