骨髓增殖性腫瘤惡性轉化的治療選擇

周妍，張宇，金坷婷，洪子睿，林陳珺，陳均法，項靜靜，朱妮，王康，沈建平

作者單位： 310006 杭州，浙江中醫藥大學附屬第一醫院

原發性血小板增多癥（ET）、真性紅細胞增多癥（PV）和原發性骨髓纖維化（PMF）是BCR-ABL 陰性骨髓增生性腫瘤（MPN）的經典亞型，其骨髓表現為骨髓增生活躍、巨核細胞異型性及不同程度的網狀纖維和膠原纖維增生[1]。MPN具有發展為急性髓系白血病（AML）的內在風險。當外周血和/或骨髓原始細胞≥20%時，稱之為MPN急變期（MPNBP）。MPN-BP 患者的預后較差，特別是與新發AML患者相比，總體生存期（OS）為2 ～6 個月[2]。目前，除了同種異體干細胞移植（ASCT），沒有任何療法證實可顯著延長生存期和/或獲得血液學緩解。本文介紹MPN-BP發生惡性轉化可能的危險因素，并著重綜述有望改善這類疾病的不良預后的治療手段。

1 危險因素

1.1 生物危險因素 MPN-BP 發生白血病轉化的具體機制尚不清楚，但包括JAK2、MPL、CALR、TET2、ASXL1、IDH、CBL、IKZF1、LNK 和EZH2 在內的體細胞突變被認為與之相關，尤其是第14 外顯子上的JAK2 617F突變，被認為與預后顯著相關[3]。驅動程序突變也影響著白血病轉化的風險。大多數患者存在JAK2、CALR 和MPL 這3 種驅動程序突變之一，在一項隨訪826 例梅奧診所患者和755 例意大利患者的大型研究中發現，在PMF中CALR突變預后最好，三重陰性突變（即無JAK2，CALR或MPL 突變）的無白血病存活率（LFS）最差。此外，CALR 患者突變的平均生存期為16 年，而三陰性突變患者的平均生存期僅為2.3 年[4]。MPN-BP 的發生也可能受其他因素及復雜基因突變的影響。盡管MPN-BP 是AML 的同義詞，但在分子生物學上兩者存在顯著差異。涉及JAK2、MPL、CALR、TET2、ASXL1及IDH 突變的在MPN-BP 中更常見，而N/KRAS、DNMT3a、NPM1 和FLT3 突變則在新發AML 中更為常見[5]。最近一項研究高通量測序分析了143例MPN患者的連續樣本，結果顯示大多數突變已存在于既往MPN的診斷中，隨訪中僅獲得了很少的其他突變[6]。這可能提示大多數突變在既往MPN慢性期已存在，通過復雜的擴增增殖實現了MPN-BP的轉化。

1.2 臨床危險因素 白血病轉化率因MPN 亞型而異。在歐洲的研究報告中，白血病轉化率在PMF 中最高，10 年間為10%～20%；其次是PV 及ET，分別為4%及1%[7]。而在最新一份亞洲研究報告中確定并分析了2008―2016 年在韓國新診斷的7 454 例MPN 患者，結果表明8 年間PMF、PV、ET 的轉化率分別為21.4%、1.7%及3.6%[8]。兩項研究結果之間的差異性可能是因為一部分從ET演變而來的MPN-BP患者實際上將被診斷為PMF前期，但西方和亞洲受試者都需要對該現象行進一步的遺傳學分析。許多回顧性研究表明高齡、暴露于細胞減少性療法[如苯丁酸氮芥、白消安及放射性磷（P32）]、促紅細胞生成藥物（如促紅細胞生成素和達那唑）的應用以及外科手術（如脾切除術）都會增加白血病轉化的風險[6]。羥基脲使用的相關風險仍是目前爭論的焦點，有研究顯示接受羥基脲治療的患者中AML/MDS 的發生率高于預期[9]。目前尚不清楚這是否是疾病的自然進程，或者是羥基脲與MPN-BP之間存在著時間上的依賴性。但許多重要的回顧性研究并不支持羥基脲的致白血病作用[10]，但在沒有前瞻性研究證據支持下，仍須控制羥基脲的使用。

2 治療

MPN-BP患者的中位生存期為2 ～6 個月，標準誘導化療可將總生存期延長3.9 ～5 個月[2]。同種異體干細胞移植（ASCT）是目前最好的治療選擇。但ASCT 前期需要進行密集的化療以減輕腫瘤負荷，使其符合移植條件；而大多數患者由于年齡大、合并癥多及行為狀態差等原因，最終接受移植的患者不到10%[11]。只有那些緩解或恢復為慢性期MPN 繼之予以ASCT 的患者才能得到長期生存獲益，而那些不適合ASCT 的患者則建議接受支持治療及誘導化療，從而延長生存時間。

2.1 支持治療 接受支持治療的原因主要包括：年齡較大、重大合并癥及缺乏同種異體干細胞移植的供體等。支持治療包括抗生素的應用、紅細胞和/或血小板輸注、細胞因子應用等；然而接受支持治療的患者大多預后較差。

2.2 誘導化療

2.2.1 地西他濱（DAC） DAC 是被脫氧胞苷激酶激活的S 期特異性藥物。一旦被該酶激活，DAC就會生成一個嘧啶類似物，該嘧啶類似物整合到DNA 中，導致對DNA甲基轉移酶的不可逆抑制[12]。即使作為單藥治療，DAC也具有良好的反應，一項低劑量的II期研究結果顯示，DAC 治療的總緩解率為37%[13]，它使整體生存時間延長了9 個月。考慮到許多MPN-BP患者年齡較大，且DAC的骨髓抑制作用較強，通常建議較低劑量的給藥方式，且化療后需要輸注血小板及紅細胞以順利度過抑制期。

蘆可替尼和DAC的組合已在MPNBP的JAK2 V617F+/P5―的小鼠模型中顯示出協同的抗腫瘤活性[6]。蘆可替尼是一種選擇性酪氨酸激酶-Janus 激酶（JAK）抑制劑，可以結合到JAK1 和JA2K激酶上，抑制JAK-STAT的信號通路，從而起到調整下游的細胞增殖的作用[14]。在一項多中心I 期劑量遞增試驗中，蘆可替尼聯合DAC 的總緩解率為53%，且絕大多數患者能夠耐受最大劑量為50 mg bid 的蘆可替尼與固定劑量DAC 聯用治療方案[15]。目前正在進行DAC 與蘆可替尼聯合的II 期試驗，擬通過降低劑量，延長給藥時間的方式進一步降低此方案的潛在毒性，并改善患者的治療耐受性，甚至以此為基礎，添加新的靶向藥物來提高療效。

2.2.2 阿扎胞苷（AZA） AZA 是一種嘧啶核苷類似物，可同時作用于DNA和RNA，它過與DNA和RNA結合，產生細胞毒性和特異性細胞周期抑制作用[16]。在一組發展為AML 或MDS 的MPN 患者中評估AZA 的療效，顯示完全緩解（CR）率為24%，總緩解率（ORR）為52%，中位緩解期為9 個月[17]。對于年齡較大，合并癥較多不適合ASCT 的老年患者，AZA 的療效可能優于支持治療及DAC 方案。

2.3 新藥物療法

2.3.1 BET蛋白抑制劑和靶向蛋白水解的嵌合體（PROTAC） BET蛋白家族是一類能夠特異性識別組蛋白中乙酰化賴氨酸（KAc）的保守蛋白結構域，它們的抑制劑（BETis）能夠誘導活性的細胞凋亡和抑制生長。BETis 通過誘導活性的細胞凋亡和抑制生長，從而起到了對MPN 后AML 細胞的殺傷作用[18]。同一研究也描述了BETis或PROTAC與JAK抑制劑的協同殺傷作用（對JAK 敏感的MPN blast 祖細胞），但仍需更多的臨床試驗探索這種藥物聯合療法在MPN-BP患者中的體內療效。

2.3.2 CPX-351 CPX-351 是阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質體制劑，它們以固定的5∶1 摩爾比封裝。這種新配方能夠克服某些耐藥機制，例如P-糖蛋白外排和其他的首過代謝等；從而延長藥物的半衰期，使其在骨髓中持續暴露于白血病細胞[19]。在CPX-351 的一項III 期臨床試驗中，309 例老年繼發性AML（60～75 歲）患者被隨機分組，153 例接受CPX-351 治療，156 例接受標準DA方案治療，發現接受CPX-351治療的患者CR率更高（47.7% 33.3%=0.016）。OS更長（9.56 5.95=0.003）[20]。這些臨床數據支持CPX-351 用于高危/繼發性AML 的初始治療。目前它已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，用于治療新診斷的高危AML 或伴有骨髓增生異常相關變化（AML-MRC）的AML[21]。CPX-351 可能會成為60 ～75歲MPN-BP 患者可以耐受的最佳方案，由于僅涉及60 ～75 歲的患者，在60 歲以下及75 歲以上患者中的使用有待進一步的研究。

2.3.3 組蛋白脫乙酰酶抑制劑（HDACi）

小型研究顯示組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（包括LBH589）能抑制包括STAT 在內的信號通路，從而對MPN-BP 患者產生治療作用[22]。

3 結論

MPN 具有發展為急性髓系白血病的內在風險，以生物學研究為突破口進一步確定預測治療反應的基因譜，明確突變事件的致病作用，以確定新的治療靶點。由于缺乏可行的治療選擇，MPN患者進入白血病期的預后較差，除ASCT以外，常規治療效果有限，當前正在研究的藥物聯合療法及新藥已在小部分患者中顯示出了良好的療效，但因為能夠納入臨床試驗的患者較少，多中心、前瞻性的研究開展較為困難，仍需鼓勵患者積極參加臨床試驗。希望MPN-BP 患者在所有階段的治療和結局都會有所改善。