山東省醫療機構中藥制劑質量標準現狀及標準提高問題分析

徐興燕，許麗麗，于雅萌，林林,汪冰,劉傳民，林永強

(1.山東省食品藥品檢驗研究院，中藥標準創新與質量評價工程實驗室，山東 濟南 250101；2.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355；3.山東省藥品監督管理局，山東 濟南 250101)

醫療機構中藥制劑是醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定的中藥處方制劑[1]。醫療機構中藥制劑以臨床應用效果良好的中藥處方為基礎研制而成，具有使用方便、費用相對低廉等優勢，體現了中醫地域特色、醫院特色、?？铺厣歪t生的臨床經驗，是中醫臨床用藥的重要組成部分[2]。2019年新型冠狀病毒肺炎疫情防控過程中，中醫藥發揮了重要作用，其中山東中醫藥大學附屬醫院的4種醫療機構制劑(肺得寧合劑、銀柴感冒顆粒、桂柴散寒顆粒、金柴清熱顆粒)在全省新冠肺炎確診患者定點收治醫院調劑使用，取得了較好的臨床療效[3]。我省醫療機構中藥制劑歷史悠久，部分制劑標準制定時間較早，當時的技術水平和質量標準要求與現今存在較大差距，質量標準過低將不利于衡量醫院制劑的質量，也會影響監督管理的成效[4]。因此，規范山東省醫療機構制劑標準，增強醫療機構制劑標準的統一性、可操作性，提高制劑質量，才能使醫療機構制劑大有可為。本文主要對山東省醫療機構中藥制劑質量標準的現狀進行了分析，歸納了310個標準提高品種質量標準存在的問題，為醫療機構中藥制劑的質量標準提高提供建議，保證臨床用藥的安全有效，促進醫療機構中藥制劑的健康發展。

1 山東省醫療機構中藥制劑標準現狀

《山東省醫療機構制劑規范》(第一版)于2011年12月出版第一冊(收載中藥制劑)、第二冊(收載化藥制劑)，其中第一冊[5]收載中藥制劑780個品種，包括膠囊劑、丸劑、合劑、顆粒劑、散劑、片劑、鼻用制劑、軟膏劑、噴霧劑、糖漿劑、搽劑、酊劑、滴耳劑、栓劑、膏藥、茶劑、油劑、熏劑、醑劑、含漱劑、中藥灌腸劑、中藥滴耳劑等劑型，其中油劑、熏劑、醑劑、含漱劑、中藥灌腸劑為非《中國藥典》收載劑型，在第一冊附錄中收載了特殊劑型的制劑通則，第一冊中各種劑型比例分布情況見圖1。檢驗方法包括顯微鑒別法、理化鑒別法、薄層色譜鑒別法、高效液相色譜法、滴定法、紫外-可見分光光度法、滴定法、薄層掃描法等。第一冊收載的780個品種處方中藥味組成藥味數與制劑品種數量情況見圖2，其中收載的大處方制劑(藥味大于10味)有373個，占中藥制劑總品種數的47.8%。這些大處方制劑的質量標準中，僅有1～2個薄層色譜鑒別或不含鑒別的品種有288個(一般標準中要求對1/3的藥味進行控制)，約占大處方制劑的77.2%?！渡綎|省醫療機構制劑規范》(第一版 第一冊)中有正丁醇提取物或浸出物的品種有69個，占總品種數量的8.8%；有含量測定的品種僅19個，占總品種數的2.4%。與2020年版《中國藥典》(一部)[6]的中成藥質量標準相比，醫療機構中藥制劑質量標準項目設置相對簡單，質量控制指標單一，有效性評價不足，安全性控制有待提高[2]。

圖1 《山東省醫療機構制劑規范》(第一版第一冊)各劑型占比情況

圖2 《山東省醫療機構制劑規范》(第一版第一冊)收載品種處方組成藥味數及制劑品種數量

醫療機構制劑的監督管理措施長期以來一直弱于藥品，在這種背景下，國家已經對醫療機構制劑的注冊、配制、調劑等方面進行了規范和整頓，但由于各種原因，相關規定的效力不足，造成了醫療機構制劑質量標準處于落后狀況。同時，醫療機構的研發處于中等偏下水平，質量標準制修訂能力弱，不能主動提高質量控制水平，持續改進優化產品結構。鑒于此，山東省藥品監督管理局下達了醫療機構中藥制劑標準提高總體任務，開展標準提高工作，增強質量標準的先進性、科學性、規范性，提升山東省醫療機構制劑質量，確保公眾用藥安全有效。為了確保標準提高工作順利進行，山東省食品藥品檢驗研究院起草了《山東省醫療機構中藥制劑標準提高指導原則和技術要求》《審稿意見單》《補充資料通知》等文件。各醫療機構負責具體品種的起草工作，完成后由所在地市藥品檢驗機構進行復核，各地市藥品檢驗機構應充分發揮藥品標準熟悉、業務能力精湛、技術力量雄厚的優勢[7]，做好質量標準復核工作。復核完成后由山東省食品藥品檢驗研究院組織專家評審，充分發揮專業優勢，從處方、制法、鑒別、檢查、含量測定等方面對制劑進行綜合評審，規范醫療機構中藥制劑質量標準。

2 山東省醫療機構中藥制劑標準提高任務概況

山東省醫療機構中藥制劑標準提高任務共計1 352個品種，包括全省16個地市(各地市標準提高任務分布及完成情況見圖3)，138家醫療機構(各地市醫療機構數量分布情況見圖4)，標準提高任務中制劑品種最多的前五個地市是濟南、濰坊、泰安、青島、淄博，共占任務總量的80.7%，其中濟南占43.0%。全省標準提高工作已完成73%，其中4個地市已全部完成，5個地市完成80%以上。標準提高工作正在逐步進行中，但是醫療機構中藥制劑各地市地域分布不均衡，各醫療機構承擔品種數量差異大，承擔品種數量最多的山東國濟醫院(119個)。

圖3 各地市標準提高任務分布及完成情況

圖4 各地市醫療機構數量分布情況

3 醫療機構中藥制劑質量標準中存在的主要問題

中藥制劑質量標準是品種注冊后的法定文件，是制劑配制、質量控制、臨床使用的依據，其內容通常包括制劑名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、功能主治、用法用量、注意、規格、貯藏、有效期等內容。下面主要提取310個標準提高品種質量標準中制劑名稱、處方、鑒別、檢查、含量測定等信息，利用Excel建立數據庫，對各項目進行分析，對老標準中存在的問題進行整理匯總，為醫療機構制劑質量標準提高提供參考。

3.1 名稱 部分原標準中藥制劑名稱不符合《中國藥品通用名稱命名原則》，如：與原國家食品藥品監督管理局數據庫已有藥品同名(處方不同)，如補腎益腦丸、骨刺膠囊、益肝解毒丸、丹梔消炎丸、復方丹參口服液等；名稱中含有夸大療效字詞的如“二龍接骨靈” “強力感冒顆?！薄皬娏《局雇茨z囊” “坤寶丸”，已根據命名要求更名為“二龍接骨膠囊”“感冒顆?！薄皵《局雇茨z囊”“鹿杞養血丸”。醫療機構中藥制劑中同名和采用了夸大、自詡、不切實際的名稱均應予以修訂。

3.2 處方

3.2.1 藥味名稱不規范 有部分品種炮制方法與藥典收載的飲片炮制方法一致，但名稱表述不規范，如山楂(炒)應為炒山楂、麥芽(炒)應為炒麥芽等；還有部分品種未明確炮制用輔料，如白術(炒)，未明確炮制用的輔料；有多種炮制規格的藥味，未明確實際生產中所用的規格，如半夏、附子等；還有品種未使用法定標準規定的名稱，如仙靈脾應為威靈仙、皂刺應為皂角刺、云苓應為茯苓、烏蛇應為烏梢蛇等；當處方中的藥味為多種植物來源、而處方中只使用其中某一種時，藥味名稱應采用法定名稱，如萆薢應明確使用的是 “粉萆薢”還是“綿萆薢”。醫療機構應對中藥制劑處方名稱不規范的藥味進行規范。

3.2.2 處方中含無法定標準的藥味 根據《藥品管理法》規定，必須使用具有法定標準的中藥材進行投料。目前的法定標準為《中國藥典》、各省出版的地方藥材標準(如《山東省中藥材標準》)和炮制規范(如《山東省中藥飲片炮制規范》)。在310個品種中，有16個處方使用了無法定標準的中藥材，如十四味太乙膏(鮮槐枝、鮮柳枝)、丹鳳接骨丸(鳳殼粉)、雙甲通膠囊(豬蹄甲)、逍遙止渴膠囊(粳米)等。由于這些藥材沒有法定標準，目前這些藥材的質量控制尚處于空白狀態。

3.2.3 除經批準使用麝香的品種外，均應在處方中寫明“人工麝香”； 除國家規定用天然牛黃或體外培育牛黃的品種外，均應寫明“人工牛黃”，處方中的含有這兩味藥材的制劑，其名稱均應予以明確。

3.3 鑒別 中藥制劑的鑒別是通過合適的分析方法來確定中藥制劑中原料的組成及其所含化學成分的類型，以此來判斷該制劑的真偽。只有在鑒別項合格的情況下，再進行檢查和含量測定等才有意義[8]。因此醫療機構中藥制劑的鑒別是此次標準提高工作中的重點，下面對310個品種提高前后標準中鑒別數量進行了對比(詳見圖5)。

在310個品種中，藥味大于10的大處方制劑有208個，占67.1%，其中含1～2個鑒別或沒有鑒別的品種有197個，占大處方制劑數量的94.7%，鑒別藥味少，部分品種只有簡單的化學鑒別，專屬性差，不能保證制劑處方組成的真實、完整和有效性。標準提高后，鑒別藥味數占整個處方藥味比重30%以上的制劑有211個，占總數量的70.3%。對細粉入藥的丸劑、散劑、膠囊劑等品種中仍具有顯微特征的藥味，增加了顯微鑒別。理化鑒別在標準中使用的頻率降低，含有2～8個薄層色譜鑒別的品種占大處方制劑總量的95.2%，部分薄層色譜鑒別同時使用對照藥材和對照品，增強了專屬性，還有11個品種采用了液相色譜進行鑒別。

圖5 原標準及提高后標準中鑒別數量對比

3.4 檢查 中藥制劑的檢查一般包括制劑通則檢查、雜質檢查、安全性檢查和有效性檢查。在310個原標準中檢查項除了制劑通則檢查項目外，含有制川烏、制草烏、馬錢子等毒性藥材的制劑品種有19個，這些醫療機構中藥制劑沒有對這些藥材的毒性成分進行限量控制。標準提高后，有9個品種采用薄層色譜法對毒性成分進行了限量檢查，提高了臨床使用的安全性。隨著土壤污染、水質污染、加工不當、農藥化肥的過度使用日益嚴重，重金屬、黃曲霉毒素、二氧化硫、農藥殘留量等外源性有害物質檢查易超出限度，但是受醫療機構檢測條件的限制，無法對這些項目進行檢驗。另外對一些含有易摻雜使假藥材的中藥制劑，沒有增加有針對性的檢查項，如阿膠、金銀花、大黃、血竭、紅花等。目前國家補充檢驗方法主要是針對中成藥或保健食品，沒有針對醫療機構制劑的補充檢驗方法，因此應結合醫療機構中藥制劑的臨床特點，參考安神類、抗風濕類、降糖類、補腎壯陽類、止咳平喘類、降壓類中成藥非法添加的補充檢驗方法，建立適用于醫療機構中藥制劑的補充檢驗方法。

3.5 浸出物和含量測定 中藥制劑含量測定是評價其質量優劣的重要手段，應對處方中君藥、貴重藥、毒性藥等主要藥味的含量進行定量分析。在310個原標準中，建立了含量測定項的品種有6個，有正丁醇提取物或浸出物測定的品種有18個，僅占總量的7.3%。標準提高后建立含量測定項的品種有165個，其中既有含量測定也有正丁醇提取物或浸出物的有7個品種，有正丁醇提取物或浸出物的有19個，占總量的59.4%，含量測定方法涉及了高效液相色譜法、氣相色譜法、紫外-可見分光光度法等多種含量測定方法，大大加強了醫療機構中藥制劑的質量控制。

3.6 其他問題

3.6.1 制法 部分品種原標準制法中缺少關鍵工藝參數(提取時間、濃縮液的相對密度)；部分品種工藝中有揮發油等提取物，未注明如何加入，有的制成總量不明確，標準提高中各制劑單位進行了修訂。

3.6.2 功能與主治、用法與用量、注意、規格 功能與主治中存在描述西化的問題；部分品種原標準中沒有用法與用量或規格；有的處方中含有孕婦禁用、慎用的藥材，標準中沒有注意項。標準提高后各制劑單位對缺失項進行了完善。

4 總結

隨著國家對中醫藥事業的支持力度不斷加大，中藥制劑的發展也正面臨新的機遇和挑戰。作為山東省醫療機構制劑質量的法定標準，《山東省醫療機構制劑規范》中收載的質量標準審核以及出版均嚴格參照《中國藥典》2020年版的要求和格式進行修訂，頒布實施后山東省的醫療機構制劑標準水平將得到大幅提高。今后，醫療機構中藥制劑應更加注重安全性、有效性的控制，不斷提升藥品質量標準；增強整體質量控制水平，建立符合醫療機構中藥制劑特點的質量控制模式；不斷掌握新技術新方法，使用專屬性好、重現性強的檢測方法，確保質量標準的先進性。同時，質量標準的制定應符合醫療機構的實際情況，切實可行，避免因質量標準過高而缺乏適用性。