慢性丙型肝炎合并腎臟疾病的研究進展

羅雪艷?李莉?關(guān)瀛?鄧婷婷?秦坤

【摘要】丙型肝炎病毒（HCV）感染導(dǎo)致的肝外損害以腎損傷多見，同時慢性腎臟病發(fā)展到終末期腎病行血液透析時可增加HCV感染風(fēng)險。慢性丙型肝炎合并腎臟疾病可加速疾病的進程，造成患者的不良預(yù)后。該文對HCV致腎損傷的機制和慢性丙型肝炎合并腎臟疾病的直接抗病毒藥物治療等研究在近年所取得的進展進行綜述，旨在加深臨床醫(yī)師對慢性丙型肝炎合并腎臟疾病患者行抗病毒治療的認(rèn)識，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】慢性丙型肝炎;抗病毒治療;慢性腎臟病;血液透析;腹膜透析;直接抗病毒藥物

Research progress on antiviral therapy for hepatitis C complicated with renal diseaseLuo Xueyan， Li Li， Guan Ying， Deng Tingting， Qin Kun. Zunyi Medical University， Zunyi 563099， China

Corresponding author， Li Li， E-mail： 1444522659@ qq. com

【Abstract】Kidney disease is the most common event among extrahepatic injuries caused by hepatitis C virus （HCV） infection. Meantime， the risk of HCV infection can be increased when chronic renal disease progresses into the end-stage renal disease requiring hemodialysis. Chronic hepatitis C （CHC） complicated with kidney disease can accelerate the progression of disease， leading to poor clinical prognosis. In this article， research progresses on the mechanism of renal disease caused by HCV and direct antiviral treatment for patients with chronic kidney disease complicated with CHC were reviewed， aiming to deepen clinicians understanding of delivering antiviral treatment for CHC patients complicated with kidney disease and enhance clinical prognosis.

【Key words】Hepatitis C virus;Antiviral treatment;Chronic kidney disease;Hemodialysis;

Peritoneal Dialysis;Directing antiviral agent

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的全身性傳染性疾病[1]。HCV屬于黃病毒科，HCV屬，其病毒體呈球形顆粒，為單股正鏈RNA，直徑為30 ～ 60 nm，基因組全長約9.4 kb[2]。目前大多數(shù)丙型肝炎相關(guān)研究關(guān)注點為肝損傷和肝臟纖維化進展，但不少丙型肝炎患者合并一系列其他系統(tǒng)性疾病。丙型肝炎的肝外表現(xiàn)包括甲狀腺疾病（橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、甲狀腺癌）、心血管疾病（動脈粥樣硬化、頸動脈疾病和冠狀動脈疾病）、腎臟疾病（膜增生性腎小球腎炎和腎小球硬化癥）、眼病（Mooren潰瘍）、皮膚病（血管炎、扁平苔癬）、淋巴瘤和糖尿病[3]。在丙型肝炎的眾多肝外表現(xiàn)中，最主要的靶器官為腎臟。HCV感染可致慢性腎損傷，而慢性丙型肝炎患者合并腎臟疾病會加速其進入終末期腎病（ESRD）甚至需要血液透析及腎移植的進程，HCV感染更會影響腎移植患者的移植物存活率，甚至在腎移植期間加劇肝損害[4]。據(jù)報道，慢性丙型肝炎患者的腎臟疾病發(fā)生率比普通人群高27%，發(fā)生ESRD的風(fēng)險是正常人的5倍[5]。有研究者對行血液透析的慢性腎臟病（CKD）患者進行調(diào)查，結(jié)果顯示慢性丙型肝炎的患病率高達8.7%，而在普通人群中僅為0.4% ～ 2.0%[6]。本文對HCV致腎損傷的機制、CKD患者感染HCV的風(fēng)險以及慢性丙型肝炎合并腎臟疾病的抗病毒治療等研究在近年所取得的進展進行綜述，旨在加深臨床醫(yī)師對慢性丙型肝炎合并腎臟疾病患者行抗病毒治療的認(rèn)識，改善患者預(yù)后。

一、HCV致腎損傷的機制

HCV所致肝外表現(xiàn)的發(fā)病機制目前尚未明確，但是HCV致腎損傷的機制可能有以下幾個方面：①HCV相關(guān)混合型冷球蛋白血癥沉積在腎小球基底膜導(dǎo)致腎臟損害[7]。②腎細胞對HCV的易感性，HCV幾乎可以感染所有類型的腎細胞，可直接在腎組織內(nèi)復(fù)制形成的抗原-抗體免疫復(fù)合物直接損傷腎小管[8-9]。③HCV還可能通過非免疫途徑（如氧化應(yīng)激、細胞炎性因子、外周胰島素抵抗等）加重腎損傷從而促進腎臟疾病進展[10]。一般情況下急性丙型肝炎不會引起腎損傷，慢性丙型肝炎才會引起腎損傷。目前較為公認(rèn)的機制就是機體長期感染HCV后產(chǎn)生的混合型冷球蛋白血癥導(dǎo)致腎損傷。

二、慢性丙型肝炎合并腎臟疾病的直接抗病毒藥物治療

1. 治療時機

HCV相關(guān)性腎病的診斷需要滿足：①PCR檢測血清HCV RNA陽性;②腎小球基底膜或者腎活組織檢查（活檢）檢出HCV RNA或特征性標(biāo)志物[11]。根據(jù)我國丙型肝炎防治指南2019版，明確HCV感染即需盡快開展抗病毒治療[12]。根據(jù)2018年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）臨床實踐指南，一旦發(fā)現(xiàn)腎臟疾病患者HCV抗體陽性或者明確為HCV相關(guān)性腎病，就應(yīng)該進行抗病毒治療前評估（主要評估有無肝硬化、是否初次治療、是否治療失敗后復(fù)治），經(jīng)評估合格后即盡早予抗病毒治療[13]。

2. 治療方案

2008年KDIGO發(fā)布了第一份關(guān)于CKD感染HCV的預(yù)防、診斷和治療的綜合的臨床實踐指南，該指南中CKD合并慢性丙型肝炎的方案為：IFN單藥或聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，但IFN和利巴韋林均需通過腎臟代謝，所以在合并CKD 4 ～ 5期（晚期）的慢性丙型肝炎患者治療中必須減量，且CKD患者對IFN和利巴韋林治療的耐受性差，療效也不理想，尤其是對血液透析患者效果更差。近年針對HCV的直接抗病毒藥物（DAAs）獲批準(zhǔn)用于臨床，因其具有較高的治愈率及良好的耐受性等優(yōu)勢，目前醫(yī)學(xué)界幾乎摒棄了以前的IFN單用或聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的方案，DAAs對慢性丙型肝炎的良好療效逐步得到臨床的認(rèn)可。

對于慢性丙型肝炎合并腎臟疾病患者優(yōu)先推薦使用無IFN的DAAs治療方案。因為含IFN方案的不良事件發(fā)生率高、中度持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）較低、對于腎移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)和同種異體移植物丟失風(fēng)險增高，所以不推薦含IFN的DAAs方案。根據(jù)我國丙型肝炎防治指南2019版，應(yīng)根據(jù)慢性丙型肝炎患者的不同基因型（和亞型）、既往治療史、腎小球濾過率（GFR）、肝纖維化分期選用特定治療方案，見表1[12]。對于GFR≥30 ml/（min·1.73 m2）的1 ～ 3b期CKD合并慢性丙型肝炎患者，其DAAs治療方案與普通慢性丙型肝炎患者一致。對GFR < 30 ml/（min·1.73 m2）的4 ～ 5期CKD合并慢性丙型肝炎患者，推薦采用無利巴韋林且不含索磷布韋方案治療。此外，對HCV引起的混合型冷球蛋白血癥所致腎臟疾病除了抗病毒治療外，還推薦加用免疫抑制劑利妥昔單抗治療[13]。但是利妥昔單抗為免疫抑制劑，機體在免疫受抑制時容易出現(xiàn)HBV再激活[14]。因此在治療前需先評估患者有無合并HBV感染。抗病毒治療的療程一般為8 ～ 16周不等，根據(jù)不同的治療方案有不同的療程。抗病毒治療終點為：治療結(jié)束后12、24周，采用敏感檢測方法（檢測下限≤15 IU/ml）檢測不到血清或血漿HCV RNA[SVR 12或SVR 24][12]。

3. 治療效果及不良反應(yīng)

DAAs治療合并慢性丙型肝炎的4 ～ 5期CKD患者、ESRD患者、腎移植受者的SVR均能達到90% ～ 100%，且極少出現(xiàn)不良反應(yīng)[15]。目前，不含IFN和利巴韋林的DAAs方案已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期CKD患者[GRF < 30 ml/（min·1.73 m2）]甚至是透析患者的治療[16]。近年多項研究均顯示DAAs對CKD患者有顯著療效。C-SURFER試驗為臨床3期研究，該研究使用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療合并4 ～ 5 期CKD的基因1型慢性丙型肝炎患者，SVR 12為98%，與該方案用于無CKD的慢性丙型肝炎患者療效相近[17]。另一項關(guān)于格列卡韋/匹布那他韋的研究中，合并CKD的慢性丙型肝炎患者的SVR12為97%[18]。上述2種DAAs組合均被批準(zhǔn)用于CKD人群中的慢性丙型肝炎治療。最近的一項臨床2期研究顯示，來迪派韋/索磷布韋用于未透析的、合并1型慢性丙型肝炎的4 ～ 5期CKD患者療效良好[19]。上述3項臨床研究表明DAAs對慢性丙型肝炎合并CKD患者療效良好，并且在用藥期間患者肌酐清除率無明顯變化，SVR與非CKD人群中相近。2019年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)在4 ～ 5期CKD患者以及透析患者中使用基于索弗布韋的治療方案[17-19]。盡管目前有多項研究肯定了DAAs對慢性丙型肝炎合并CKD患者的療效，但這些研究均將腹膜透析的腎衰竭患者排除在外。與血液透析相比，腹膜透析更經(jīng)濟，特別是近年選擇腹膜透析的ESRD患者逐漸增多，目前全球腹膜透析人數(shù)已占透析總?cè)藬?shù)的11% [20]。2020年Yap等[21]的研究填補了腹膜透析患者應(yīng)用DAAs相關(guān)研究的空白，他們予21例慢性丙型肝炎患者DAAs治療，包括7例腹膜透析患者、9例血液透析患者、5例晚期CKD但未達到透析標(biāo)準(zhǔn)患者，結(jié)果1例腹膜透析患者在治療期間死于腹膜透析相關(guān)性腹膜炎，2例患者未能隨訪。其余18例患者的SVR12為100%，且該18例患者在治療后4、12、24和48周的隨訪過程中均未在血清中檢測出HCV RNA，用藥期間出現(xiàn)ALT升高的患者于4周后恢復(fù)正常，隨訪的48周內(nèi)亦未見明顯的不良反應(yīng)。目前泛基因的DAAs可以用于血液透析和腹膜透析患者，但在治療過程中要長期隨訪[22-23]。有研究人員將DAAs（達沙布韋、奧比他韋、利托那韋、帕利瑞韋）用于一組共86例慢性丙型肝炎合并腎臟疾病患者（其中18例CKD4期患者，68例ESRD患者）中，治療期間監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示DAAs的血藥濃度不受腎功能異常和透析的影響，患者腎功能也沒有加劇惡化，表明DAAs可用于HCV感染的腎衰竭甚至透析患者[24]。目前比較推薦DAAs用于治療慢性丙型肝炎合并CKD患者，但也有學(xué)者使用DAAs方案治療93例合并晚期CKD的慢性丙型肝炎患者，其中有1例復(fù)發(fā)，而且在將DAAs治療過程中有患者出現(xiàn)高膽紅素血癥、血小板減少、貧血、疲乏、頭痛、惡心、胃食管反流、 轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)熱等不良反應(yīng)[25-28]。有研究者報道在DAAs治療慢性丙型肝炎期間會導(dǎo)致HBV的激活，因此在進行DAAs治療前必須評估患者是否有HBV感染[29-31]。

三、小 結(jié)

綜上所述，慢性丙型肝炎會增加腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險，加速了腎臟疾病的進程，而ESRD患者行血液透析亦會增加感染HCV的風(fēng)險。目前DAAs用于慢性丙型肝炎合并腎臟疾病的研究比較成熟， 合并慢性丙型肝炎的CKD及ESRD患者應(yīng)進行個體化抗病毒治療。雖然2018年KDIGO不推薦對晚期CKD患者使用含有索磷布韋的方案，但是新近研究顯示出索磷布韋用于晚期CKD的有效性及安全性。慢性丙型肝炎HCV合并腎臟病患者經(jīng)抗病毒治療后是否對腎功能也有改善呢？有研究表明在經(jīng)DAAs治療的合并CKD的慢性丙型肝炎患者中，血清C4降低，腎功能可能得到改善[32]。但具體機制尚需進一步研究探討。

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（收稿日期：2020-12-24）

（本文編輯：林燕薇）