A型肉毒毒素治療病理性瘢痕的基礎和臨床研究進展

吳浠鑫 尚玉茹 白曉東

（1.深圳大學醫學部，廣東 深圳 518000；2.南方科技大學醫院整形外科，廣東 深圳 518000）

肉毒毒素是一種可導致肌肉麻痹和松弛的神經毒素，它由革蘭氏陽性厭氧菌—肉毒桿菌分泌，通過抑制膽堿能神經末梢釋放乙酰膽堿發揮作用。其中，A型肉毒毒素(BTXA)在臨床上應用廣泛。多年以來, 由于它的療效確切、不良反應少，在醫療和美容方面的應用不斷擴大，臨床上可用于治療眼瞼痙攣、斜視、面神經痙攣等疾病，還可以用于瘦臉、瘦小腿、面部除皺等醫學美容領域。此外，BTXA在病理性瘢痕的治療中也有著顯著的效果。本文綜述了BTXA對病理性瘢痕治療效果的相關研究進展。

1 病理性瘢痕

病理性瘢痕是以成纖維細胞增生和過量膠原沉積為特征的傷口愈合過程中的異常反應[1]，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，都是由外傷、手術、皮膚感染、燒燙傷等引起。增生性瘢痕的瘢痕組織局限于原損傷部位，主要為Ⅲ型膠原，瘢痕平行于表皮表面，富含結節和大量的細胞外膠原纖維，多為紅色或粉紅色，質地較硬，常伴有瘙癢，若干年后可以自行消退。瘢痕疙瘩是一種堅硬膨出的腫塊，它表面光亮，呈粉紅色或紫色，表皮比較薄，局部可有潰瘍，有增大的趨勢，可以向四周逐漸增生。它主要由排列紊亂的Ⅰ型和Ⅲ型膠原束組成，沒有結節，一般不能自行消退[2]。轉化生長因子-β(TGF-β)是目前已知與病理性瘢痕形成最密切相關的細胞因子，傷口愈合的各個階段中都有它的存在，并且作為關鍵效應因子在病理性瘢痕的形成過程中始終發揮作用[3]。TGF-β參與傷口愈合過程中多種細胞的增殖分化及細胞外成分的降解、沉積。其中包括成纖維細胞、肌成纖維細胞、胞外膠原蛋白及胞外基質等。TGF-β的失調在增生性瘢痕跟瘢痕疙瘩的形成過程中都發揮了不可或缺的作用[4]。同時，成纖維細胞增殖加劇、凋亡減少或者凋亡過程中斷也可導致病理性瘢痕的形成。

2 BTXA的作用機制

傷口愈合過程中作用于傷口長軸的垂直張力會牽拉傷口周圍皮膚，影響傷口的正常愈合。當這種垂直張力過大時，往往會形成病理性瘢痕，使局部外觀形態不盡美觀，甚至出現瘙癢、疼痛等癥狀。BTXA局部注射會導致肌肉暫時癱瘓，從而降低垂直張力，預防病理性瘢痕的形成[5]。BTXA可以抑制TGF-β1誘導的Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原及α-平滑肌肌動蛋白的信使核糖核酸（mRNA)和蛋白表達水平，減少成纖維細胞增殖，防止細胞外基質過度沉積[6]；BTXA可以通過減少成纖維細胞增殖，調節TGF-β的活性，以及減少瘢痕疙瘩和增生性瘢痕來源的真皮成纖維細胞生長因子的轉錄和表達來減少皮膚纖維化[7]。BTXA還可以通過調節TGF-β1的表達促進瘢痕疙瘩形成過程中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-1和MMP-2的表達，加速細胞外基質的降解[8]。BTXA可通過阻斷磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B（AKT）信號通路及細胞周期蛋白表達，使細胞周期蛋白D1（cyclin D1）及增殖細胞核抗原（PCNA）的表達下調,并使細胞周期阻滯在G1期，最終抑制成纖維細胞增殖,并誘導成纖維細胞凋亡[9]；還可通過抑制細胞外調節蛋白激酶（ERK）/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，使得成纖維細胞凋亡增加，增殖活性減弱,Ⅰ型膠原蛋白分泌減少[10]，進而抑制病理性瘢痕的形成。對于深度燒傷后的瘢痕攣縮，BTXA可以使成纖維細胞中肌動蛋白和肌球蛋白的生成減少，從而抑制瘢痕的攣縮[11]。

3 BTXA聯合其他方法治療病理性瘢痕的效果

3.1 BTXA聯合糖皮質激素 瘢痕組織內常存在慢性炎癥的反應過程。糖皮質激素由于具有抗炎作用而成為最早用于治療病理性瘢痕的藥物之一。糖皮質激素能夠促進膠原的降解，抑制成纖維細胞的增殖，減少糖胺聚糖的合成，促進病理性瘢痕消退[12]。另有研究發現，糖皮質激素可以抑制TGF-β1的轉化及表達，增加TGF-β3和MMP等調節效應物質的產生，從而改善深層瘢痕組織并且減少長期過度瘢痕組織的形成[13]。

3.1.1 對增生性瘢痕的治療效果 Chen等[14]將燒傷患者的增生性瘢痕組織碎片標本分成48份，植入12只裸胸腺小鼠背部，每只小鼠背部有4處植入瘢痕組織（每只小鼠背部的4處瘢痕組織在植入小鼠背部前分別進行生理鹽水、曲安奈德、BTXA、曲安奈德聯合BTXA瘢痕內注射處理，然后再植入小鼠背部），4周后切除背部增生性瘢痕，通過比較瘢痕重量、脫蛋白染色和細胞計數試劑盒-8試驗來評價治療效果；結果，4種處理方式的瘢痕重量分別減輕了10%、17%、23%和30%，瘢痕組織中成纖維細胞增殖率分別為58%、44%、21%、8%，BTXA或曲安奈德病灶內單藥治療效果顯著，兩藥聯合治療比單藥治療效果更顯著（P＜0.05）。李真真等[15]將74例增生性瘢痕患兒隨機分為觀察組37例(BTXA聯合曲安奈德治療)和對照組37例(單獨注射曲安奈德治療),兩組疼痛的視覺模擬評分（VAS評分）均于治療后1周明顯降低(P＜0.05)，治療后6個月時觀察組總有效率更高(P＜0.05)。李春蓮[16]將38例增生性瘢痕患者按照就診順序分為A組和B組，A組用醋酸曲安奈德治療，B組用醋酸曲安奈德加上BTXA治療；兩種治療方法均可使VAS下降，自第1次注射后，每次B組療效顯著高于A組(P＜0.05)，且隨著治療次數的增加，兩組的治療效果滿意度也逐漸提高，而療程結束1個月之后，A組的治療效果滿意度開始緩慢降低，B組的治療效果滿意度仍然維持于較高水平，這種變化直到6個月的隨訪期結束依然存在。

3.1.2 對瘢痕疙瘩的治療效果 用于治療瘢痕疙瘩時，采用BTXA聯合糖皮質激素的治療方式往往比使用單一藥物的效果要好。Gamil等[17]將50例瘢痕疙瘩患者隨機分為兩組，I組患者中瘢痕疙瘩的一側注射曲安奈德，另一側注射BTXA，Ⅱ組患者采用曲安奈德和BTXA聯合治療的方式，共注射3次，每次間隔4周，治療前及治療后1個月行彩色多普勒超聲檢查，并且使用Stony Brook瘢痕評估量表(SBSES)對瘢痕疙瘩進行主觀評估。結果，兩組治療前SBSES比較差異無統計學意義(P=0.06)，治療后Ⅱ組比Ⅰ組評分更低(P=0.000 01)，說明療效更好；Ⅱ組瘢痕疙瘩病變的厚度改善率為82.3%，橫軸改善率為84.5%，縱軸改善率為81%，表面積改善率為91%，各項指標都高于Ⅰ組，并且在整個研究過程中，Ⅱ組沒有報告任何不良反應，但在Ⅰ組中，3例(11.5%)報告了注射期間疼痛，2例(7.7%)出現類固醇側皮膚萎縮。Rasaii等[18]進行了一項比較曲安奈德單獨或聯合BTXA治療瘢痕疙瘩療效的研究，兩組在身高、血管化、柔韌性及色素沉著方面無明顯差異，但與單用曲安奈德相比，加用BTXA可明顯改善疼痛及瘙癢癥狀(P＜0.001)。柳承業等[19]用瘢痕疙瘩內注射曲安奈德（每4周1次，共5次）的方法治療15例瘢痕疙瘩患者（A組)，另15例（B組）在與A組相同的方法治療30 min后在瘢痕疙瘩基底部注射BTXA（每4周1次，共5次）；隨訪24～30個月后，A組有1例可以完全控制，3例顯效，7例有效，4例無效；B組有4例可以完全控制，7例顯效，3例有效，1例無效；兩組患者治療效果的差異有統計學意義（P＜0.05）；將溫哥華瘢痕評分量表（VSS）評分與VAS評分相加作為總評分，治療前A組患者瘢痕疙瘩總評分為（16.27±1.91）分，B組為（16.33±1.29）分，差異無統計學意義（t=0.01，P=0.91）；治療后總評分分別為（11.00±2.67）分和（7.67±1.54）分，差異具有統計學意義（t=-4.18，P=0.01），顯示曲安奈德聯合BTXA較單用曲安奈德療效要好。

3.2 BTXA聯合激光治療增生性瘢痕 激光治療作為一種有效治療瘢痕的方式已廣泛應用于臨床，但大多用于治療增生性瘢痕。臨床上用于增生性瘢痕治療的激光器有很多種，根據激光介質不同，可分為氣態激光、液態染料激光、固態晶體激光、半導體激光、光纖激光等；根據表皮損傷程度不同，可分為剝脫性激光和非剝脫性激光。剝脫性激光包括CO2激光和摻鉺釔鋁石榴石（Er：YAG）激光等。非剝脫性激光包括摻釹釔鋁石榴石（Nd：YAG）激光和脈沖染料激光等[20]。

剝脫性激光的治療原理是將高能量密度的激光作用于皮膚中的水，使瘢痕組織局部氣化，以此去除表皮和真皮淺層。這一過程可以啟動瘢痕組織修復程序，促進膠原重塑和規律排列，改善瘢痕的外觀[21]。非剝脫性激光較剝脫性激光的損傷小、恢復快。非剝脫性激光的穿透深度正好在水分子層，因此部分熱量可以傳導到真皮淺層，從而刺激膠原蛋白的再生，治療瘢痕[22]。激光破壞皮膚的角質層和表皮層而形成的微剝脫柱形成了藥物滲透進入皮膚的通道，使藥物的吸收和滲透都得到增強，這種方式被稱為激光輔助藥物遞送系統。所以通過激光聯合局部注射肉毒毒素的方式治療瘢痕往往比單獨使用BTXA局部注射的效果要好。

王露萍[23]觀察了116例面頸部增生性瘢痕患者的激光治療效果，其中對照組58例采用點陣CO2激光進行治療，研究組58例采用CO2激光聯合BTXA治療。兩組患者治療后的瘢痕厚度、VSS評分和TGF-β1水平都有顯著下降，并且研究組的各項指標都低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。胡太平等[24]將增生性瘢痕患者138例隨機分為3組，A組采用CO2點陣激光治療，B組采用CO2點陣激光聯合復方倍他米松治療，C組采用CO2點陣激光聯合BTXA治療，6個月后，3組中以C組總有效率最高（P＜0.05），瘢痕厚度、瘢痕面積、瘢痕評分最低（P＜0.05）；治療后1個月，3組血清腫瘤壞死因子-α、TGF-β1和MMP-9水平均低于治療前（P＜0.05）；治療后12個月，C組復發率最低（P＜0.05）。可見CO2點陣激光聯合BTXA比單獨使用CO2點陣激光或CO2點陣激光聯合復方倍他米松的療效要好。戴杏等[25]將30例增生性瘢痕患者隨機分為3組（每組10例），A組給予BTXA瘢痕內注射，B組給予超脈沖CO2點陣激光治療，C組給予BTXA瘢痕內注射聯合超脈沖CO2點陣激光治療；隨著治療次數的增加，C組的VSS評分比A組和B組下降都要快，其差異有統計學意義（P＜0.05），同樣顯示采用超脈沖CO2點陣激光聯合BTXA瘢痕內注射治療增生性瘢痕比單一方法治療療效更好。Rahman等[26]將45例增生性瘢痕患者隨機分為3組，所有參與者每隔4周接受1次Nd:YAG激光治療（共4次），激光治療后，第2組患者立即在瘢痕內使用曲安奈德，第3組患者立即在瘢痕內使用BTXA。所有患者在最后1個療程后每月隨訪1次，共隨訪3個月；結果，3組患者的增生性瘢痕均有明顯改善，與治療前相比，所有變量(色素沉著除外)均有顯著改善，瘙癢、疼痛和患者緩解也有顯著改善，其中Nd:YAG激光聯合瘢痕內注射BTXA或曲安奈德治療增生性瘢痕的效果均比Nd:YAG作為單一治療模式要好。

3.3 BTXA聯合外用硅酮敷料防治增生性瘢痕 外用硅酮敷料在臨床主要用于防治增生性瘢痕的形成，對瘢痕疙瘩的作用研究少見報道。硅酮敷料的主要成分為硅酮，硅酮是有機硅氧化物的高分子聚合物，具有化學性質穩定、無毒性、無刺激性、安全性較高、生物相容性強等優點[27]。瘢痕區域缺乏角質層的保護，表面涂抹硅酮凝膠后相當于提供了一層保護膜，可以防止灰塵、細菌等外界有害因素刺激，減少水分的流失，使瘢痕區域維持在相對濕潤的狀態，從而使瘢痕變軟[28]。同時，皮膚組織可以被硅酮成分滲透，使內環境保持穩定，減少炎癥細胞的浸潤，有效緩解瘢痕的瘙癢、疼痛等癥狀[29]。硅酮敷料能夠使陳舊性瘢痕表面角質層中水分增加，加強水溶性蛋白質及低分子量水溶性炎癥混合物在瘢痕中的滲透性，導致瘢痕軟化，創造了有利于皮膚再生的條件[30]。除此之外，陽光中的紫外線可以被硅酮敷料抵擋，減少瘢痕恢復期的色素沉著。

陳瀟等[31]觀察了100例面部整形手術后患者硅酮敷料的應用效果，其中觀察組術中切口局部注射BTXA，術后用常規藥物及硅酮敷料處理，與整形手術常規藥物處理的對照組進行比較。結果顯示，觀察組術后切口VAS評分低，愈合時間短，愈合良好率高（92.0%比78.0%）；術后6個月及12個月瘢痕評價表（OSAS）中各項分值、VSS及OSAS總分均更低（P＜0.05），證明硅酮敷料聯合BTXA能顯著促進手術切口愈合，減輕瘢痕，對術后增生性瘢痕的產生有一定的預防作用。周海洋等[32]將90例增生性瘢痕患者隨機分為3組，A組采用硅酮制劑 (倍舒痕)聯合BTXA治療，B組采用硅酮制劑（倍舒痕）治療，C組采用BTXA治療，比較3組患者的瘢痕治療效果。3組患者治療前的VSS評分差異無統計學意義（P＞0.05)；但在治療后，A組患者 VSS量表中色澤、厚度和柔軟度評分在3組中最低，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明聯合BTXA局部注射比單用硅酮敷料或BTXA對增生性瘢痕的治療效果更好。

4 總 結

綜上所述，BTXA治療病理性瘢痕有良好的臨床效果，且與其他單一的治療方法相比，聯合應用BTXA的治療往往可以獲得更好的療效。因此，對于病理性瘢痕的處理，聯合BTXA的治療方式值得推廣。