皮膚創傷并發癥及其防治的研究進展

楊舒絮 楊 劼 馬 奎 楊思明,3 付小兵

（1.天津醫科大學研究生院，天津 300070；2.解放軍總醫院醫學創新研究部創傷修復與組織再生研究中心，全軍修復與組織再生重點實驗室,北京 100853；3.解放軍總醫院第四醫學中心皮膚科，北京 100048）

皮膚是人體最大的器官，對保護機體免受外界有害因素的侵害至關重要。同時，皮膚在體內水的平衡、溫度調節、信號傳遞、免疫以及神經肽和細胞因子的產生和激活等方面也發揮著重要作用[1]。皮膚最直接地與外界接觸，極易受到各種理化因素的傷害，其損傷后的相關并發癥及后遺癥復雜多樣且難以防治，常給患者家庭及社會帶來沉重的負擔。因此，應高度重視由皮膚創傷引發的相關并發癥的預防和治療。本文對皮膚創傷引發的局部并發癥和全身并發癥防治的研究進展綜述如下。

1 皮膚創傷局部并發癥的發生機制與治療

1.1 感染 感染是皮膚創傷后最常見的并發癥之一，包括外科手術切口感染（手術患者手術部位感染發生率為1.01%[2]），皮膚燒傷創面感染（中國燒傷患者全身感染發生率為17.73%[3]），慢性創面感染（主要類型為手術后未愈創面，其感染發生率為28.2%，糖尿病性創面為22.7%，創傷性創面為16.5%[4]）等。

嚴重燒傷和皮膚創傷會引發強烈的炎癥反應，機體會釋放大量促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、γ干擾素（IFN-γ）等，同時也產生抗炎細胞因子如IL-4、IL-10、轉化生長因子-β（TGF-β）、IL-13、IL-35等，兩者存在動態平衡[5]。這些炎癥因子會激活局部和全身的級聯性炎癥反應，以抵抗病原體的入侵，但二者的分泌失衡會導致失控性炎癥反應，使機體更易受到病原菌的侵害[5]。

細菌是皮膚感染的主要病原體，主要有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，且普遍存在抗生素耐藥問題[6]。中重度燒傷患者的免疫功能長期處于較低水平，導致在病程后期，真菌等條件致病菌的感染風險增加[3]。因此，皮膚創傷全程都要重視對感染的防控，治療的關鍵在于早期積極處理創面，同時檢測病原體的來源，合理選用敏感抗菌藥物進行治療。目前快速檢測微生物的方法有細菌蛋白指紋圖譜的質譜技術、細菌DNA的聚合酶鏈反應（PCR）技術、基因芯片技術、基因測序技術等[3]。

1.2 色素脫失與色素沉著 皮膚色素脫失或色素沉著是皮膚創傷（如炎癥、皮膚燒傷）創面愈合后常見的并發癥，其發病機制仍未徹底闡明，目前認為和表皮中黑色素含量過多和缺失有關[7]。皮膚深度創傷因損傷了表皮全層和部分真皮，導致黑素細胞大量缺失，僅殘余少量毛囊黑素細胞，色素脫失區病理學觀察可見少量黑色素顆粒及大量纖維結締組織，從而形成了色素脫失[7]。皮膚創傷還可造成皮膚基底層的黑素細胞受損，導致黑素合成障礙、黑素細胞信號轉導障礙、黑素細胞死亡等，影響正常的色素沉著[7]。

色素脫失的治療方法主要有光電療法（點陣激光、點陣激光聯合光療）[8]和手術治療（自體黑素細胞噴霧、自體黑素細胞-角質形成細胞（KC）移植術、自體表皮移植術）[9]等。Busch等[10]采用微針針刺技術與自體非培養黑素細胞-KC懸液聯合的方法治療大范圍的皮膚色素脫失，起到了良好的治療效果[11]。超脈沖二氧化碳激光皮膚剝脫結合微粒皮移植治療皮膚色素脫失，能達到皮膚色素均勻一致且無毛孔堵塞的臨床效果。

對于色素沉著的治療，目前廣泛采用藥物治療、光電療法、化學剝脫術及聯合治療等方法[12]。光電療法有強脈沖光、調Q激光、點陣激光、微等離子體射頻療法等[7]。化學剝脫術是通過水楊酸果酸、羥乙酸、15%～20%的三氯氮芥酸等化學藥物涂于皮膚表面，造成表皮細胞破壞，以重新形成光滑潤澤的表皮組織，淡化色素沉著，起到治療色素沉著的作用[12]。含有中藥成分如當歸、珍珠、川芎、白芷、茯苓等的面膜也可以起到淡化色素的作用[13]。

1.3 瘢痕 瘢痕是皮膚損傷后修復過程的最終結果，其組織學特征是成纖維細胞增生和細胞外基質沉積。多種因素均可引發瘢痕的形成，如皮膚燒傷、手術切口、外傷、蟲咬、毛囊炎等[14]。是否形成瘢痕以及瘢痕增生程度受遺傳因素（如瘢痕疙瘩）、瘢痕位置、創傷程度等多方面因素的影響，個體間存在很大差異[15]。在功能上，由于瘢痕組織中汗腺結構缺失，會使機體無法通過汗液蒸發進行體溫調節，嚴重影響患者的生存質量[16]。盡早對未成熟瘢痕進行干預，可顯著改善瘢痕轉歸，有效抑制瘢痕的形成[15]。

細胞因子和生長因子如IL-6，IL-8，TGF-β1、2、3，表皮生長因子等是瘢痕形成的關鍵調節因子[17]。TGF-β1通過依賴Smad途徑增強纖維化基因的激活和轉錄等，促進成纖維細胞的分化并在細胞外基質的分泌和沉積過程中發揮重要的調節作用[17]。TGF-β3可抑制成纖維細胞的分化和細胞外基質的分泌，拮抗TGF-β1的瘢痕形成作用，并且在胎兒發育過程早期皮膚的無瘢痕愈合中起到了重要作用[18]。

瘢痕的治療方法主要有外用硅凝膠、激光治療、局部注射糖皮質激素、手術切除等[19]。此外，干細胞療法、組織工程技術在瘢痕治療中的作用愈加顯著[20-22]。干細胞及干細胞衍生的外泌體可通過外敷、局部注射等方式促進創面愈合，減少瘢痕形成[22]。實驗研究證實，骨髓間充質干細胞可通過抑制成纖維細胞的增殖、遷移，減少膠原蛋白I、纖維素、細胞外基質的合成，減輕瘢痕形成[23]。此外，皮下注射人骨髓間充質干細胞衍生的外泌體可通過抑制TGF-β/ Smad信號通路促進皮膚傷口愈合[21]。通過體外誘導工程化的汗腺樣細胞形成汗腺類器官，在體內促進汗腺再生，可以實現創面形成瘢痕后的功能性修復[20]。

2 皮膚創傷系統并發癥的發生機制與治療

2.1 膿毒癥 膿毒癥是機體對感染作出的失調的反應[24]。膿毒癥的病理機制涉及炎癥反應失控、免疫功能紊亂、凝血功能障礙、神經－內分泌－免疫系統相互作用的多系統全身性功能障礙[5]。據統計，全球每年膿毒癥患者超過1 900萬，其中有600萬患者死亡，病死率超過1/4[25]。目前研究發現，皮膚創傷引起的膿毒癥多數為嚴重皮膚燒傷所致，且膿毒癥是大面積皮膚燒傷感染的主要并發癥之一[3]。燒傷后皮膚創面、腸源性感染是其主要的感染途徑[5]。一方面，皮膚燒傷后創面中壞死組織會積聚大量的細菌，痂下代謝產物及內毒素吸收入血會加重感染，導致膿毒癥，進一步發展可導致膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征 (MODS)[5]；另一方面，皮膚燒傷后應激反應可導致腸黏膜缺血損傷、菌群移位，細菌經腸組織播散至血液和內臟器官后導致血液中出現細菌，且血液中內毒素水平升高[5]。

因上述原因，膿毒癥治療的首要目標是控制兩種途徑導致的感染：一方面，可經驗性選用抗生素進行早期預防性治療，早期通過切痂、植皮、局部外用藥物等方法及時處理創面，減少創面、痂下有毒產物吸收入血[3]；另一方面，在燒傷早期可通過早期腸道營養支持減輕內源性感染，后期應用抗生素及針對內毒素的小分子多肽以減輕腸源性感染[3]。部分膿毒癥患者（如老年患者）主要致死原因是免疫調節功能紊亂，對這類患者可針對性地進行免疫調理，如應用T淋巴細胞凋亡抑制劑、淋巴細胞生成劑(IL-7或IL-15)、血必凈注射液、烏司他丁等[3]。

膿毒癥進一步發展導致的其他并發癥，如急性腎損傷，可采用連續性腎臟替代療法（CRRT）治療，以保護重要臟器功能，控制應激性高血糖,清除炎性介質和降低感染率[3]；膿毒性休克患者應盡早充分進行液體復蘇，去甲腎上腺素宜作為首選血管加壓藥，以恢復血容量，若血流動力學仍不穩定，則建議靜脈給予氫化可的松[26]；MODS患者可針對性使用免疫調理制劑進行治療，還可聯合使用體外治療方法如CRRT、體外膜氧合、高容量血漿置換、生物人工肝支持、高級器官支持等[27]。此外一些新型治療方法也在不斷地應用到膿毒癥患者的臨床治療當中，如局部干細胞療法，具有調節炎癥反應和促血管生成作用，能夠降低炎癥級聯反應，促進燒傷創面愈合[28]。

2.2 中樞神經系統并發癥 皮膚創傷的并發癥不僅表現在皮膚局部，還會引發為中樞神經系統疾病。我們研究發現，皮膚切割傷、燒傷會導致中樞神經系統功能障礙，其中血腦屏障受損是誘發中樞神經功能受損的關鍵因素[29]。我們還發現，皮膚手術切口是導致術后認知功能障礙的因素之一，小鼠手術后閉鎖蛋白（claudins）和胞質附著蛋白1（ZO1）的水平降低，但內皮鈣黏素（E-cadherin）和連環蛋白（p120-catenin）的水平沒有降低，說明手術切口可能會誘發小鼠的血腦屏障功能障礙和術后認知功能障礙[30]。我們還通過小鼠的切割傷模型證實，嚴重的皮膚切割傷會提高血液中IL-6的濃度，進而提高水通道蛋白-4（AQP4）的表達水平，AQP4會提高細胞對水的通透性，最終導致腦水腫的形成[30]。

針對皮膚創傷可能導致腦水腫形成的特性，實驗研究證實，腦缺血模型小鼠大腦注射間充質干細胞，可以有效地調節星形膠質細胞中AQP4的表達，減弱星形膠質細胞的凋亡以及缺血誘導的血腦屏障破壞和腦水腫[31]；還可以應用血管緊張素II受體1拮抗劑坎地沙坦，抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）信號傳導，改善基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶抑制劑的不平衡狀態，進而保護血腦屏障的完整性[32]。我們前期對小鼠燒傷模型的研究還發現，在傷后1 h注射臍帶間充質干細胞可以有效保護血腦屏障，降低燒傷誘導的對血腦屏障通透性的影響，保護血腦屏障的完整性[33]。此外，MSCs還具有調節免疫的作用，MSCs來源的外泌體作為納米治療劑，可改善因炎癥引起小鼠的星形膠質細胞的改變，起到保護神經的作用[33]。

3 展 望

皮膚創傷不僅影響局部組織的生理功能和美觀程度，嚴重者還能引發膿毒癥及中樞神經系統功能失調。皮膚創傷并發癥的防治，關鍵在于早期干預、個體化分析、有針對性的治療以及適當的健康宣教。隨著干細胞、納米探針成像技術、基因工程、組織工程和3D皮膚打印等生物技術的發展，多種新技術的聯合應用和治療方法的不斷探索和創新，可能會給皮膚創傷及其并發癥的防治開辟新的途徑。