海洋天然產物喹啉類生物堿的生物活性研究進展

李林喆，姚 彤，毛聯崗，顧 娜，季春偉，張珍明,4，李樹安,4*

(1.江蘇海洋大學海洋科學與水產學院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇海洋大學環境與化學工程學院，江蘇 連云港 222005；3.連云港杰瑞藥業有限公司，江蘇 連云港 222006；4.江蘇省海洋資源開發研究院，江蘇 連云港 222005)

喹啉類化合物具有優良的藥理活性，在醫藥化學、農藥等領域應用廣泛。據統計，用于臨床試驗及已上市的喹啉類化合物有301個，具有抗腫瘤活性的有93個，其中9個是我國一類新藥[1]。含有喹啉類母核的化合物，如馬來酸來那替尼、伯舒替尼、鹽酸安羅替尼和鹽酸伊立替尼等上市藥物被用于癌癥的治療，但耐藥性的出現及新藥研發的需要使得傳統的陸源動植物喹啉類生物堿已不能滿足需要。因此，研究者將目光投向了海洋這一天然藥源寶庫。海洋具有高鹽、高壓、低溫、缺氧的極端環境，蘊含化學結構新穎、作用機制獨特、生物活性多樣的天然產物喹啉類生物堿[2]。作者對近年來131個海洋天然產物喹啉類生物堿進行歸納整理，重點對24個具有代表性化學結構的喹啉類母核生物堿按照其生物來源進行分類綜述。

1 海洋天然產物喹啉類生物堿的來源及生物活性

1.1 從海綿中分離提取的喹啉類生物堿

Dijoux等[3]首次從斐濟海綿Zyzzya中分離提取出Makaluvamine A(1)和Veiutamine(2)；同年，從印度尼西亞海綿Histodermdlasp.中分離得到Makaluvamine G(3)。Antunes等[4]發現，Makaluvamine A對人結腸癌細胞株HCT-116、人胰腺癌細胞株PANC-1和鼠白血病細胞株P388有明顯的細胞毒性，IC50值分別為0.26 μg·mL-1、0.09 μg·mL-1和0.4 μg·mL-1；Makaluvamine G對RNA、DNA和蛋白質的合成具有抑制作用，IC50值分別為5.02 μg·mL-1、5.02 μg·mL-1和7.02 μg·mL-1[5]；Veiutamine對25種細胞株的平均IC50值為0.12 μg·mL-1，對實體瘤具有一定的選擇性。值得注意的是，Veiutamine對人結腸癌細胞株HCT-116的IC50值為0.3 μg·mL-1，相比于其結構相似的Makaluvamine D(IC50值為 2.0 μg·mL-1)的抑制活性高出近7倍[6]。

研究者從Aaptos海綿[7]和Suberites海綿[8]中分離提取出Aaptamine(4)，該生物堿具有多種生物活性，研究表明，其對β-腎上腺素受體有拮抗作用；對不同腫瘤細胞系，如鼠白血病細胞株P388、人口腔上皮癌細胞株KB16、人宮頸癌細胞株HeLa和人骨肉瘤細胞株MG63等有細胞毒性；對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鰻弧菌和酵母念珠菌具有抑制效果；具有一定的抗HIV-1病毒活性。除此之外，Aaptamine還顯示出抗抑郁活性。

Sorek等[9]從坦桑尼亞Pemba島海綿Neopetrosiasp.中分離提取出Njaoamine G(5)和Njaoamine H(6)，這兩種生物堿均為鹽水蝦毒素蛋白，LD50值分別為0.17 μg·mL-1和0.08 μg·mL-1。

從海綿中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖1。

圖1 從海綿中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.1 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from sponges

1.2 從海鞘中分離提取的喹啉類生物堿

從斐濟海鞘Clavelina中分離出Wakayin(7)，首次證明了吡咯亞醌類生物堿的分離提取不局限于海綿[10]。該生物堿是拓撲異構酶Ⅰ和Ⅱ抑制劑，也是一種強力DNA結合劑，體外對人結腸癌細胞株HCT-116具有有效的細胞毒性；同時也存在抗菌活性，對枯草芽孢桿菌的MIC值為0.3 μg·mL-1[11]。

Pelss等[12]從北海海鞘Clavelinalepadiformis和大堡礁海鞘Aplidiumtabascum中分離提取出十氫喹啉生物堿Lepadin A(8)和Lepadin F(9)，其中Lepadin A對癌細胞系具有細胞毒性，Lepadin F具有抗瘧原蟲和抗錐體病活性。

Shao等[13]從沖繩島海鞘中分離提取出Cystodytin A(10)和Cystodytin B(11)，這兩種生物堿表現出明顯的抗腫瘤生物活性，其混合物對鼠白血病細胞株L1210有較高的細胞毒性，IC50值為0.24 μg·mL-1。同時，對鼠白血病細胞株P388也具有一定的細胞毒性，IC50值為50 ng·mL-1。

Carroll等[14]從溫帶澳大利亞海鞘Aplidiopsisconfluata中分離出Aplidiopsamine A(12)，該生物堿表現出對耐氯喹的惡性瘧原蟲生長的高度抑制作用而對人體細胞低毒的特點。

從海鞘中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖2。

1.3 從海洋微生物中分離提取的喹啉類生物堿

1.3.1 放線菌

從巴哈馬群島的海洋沉積物中分離出鏈霉菌屬CNR-698，并從中分離出Ammosamide A(13)和Ammosamide B(14)，兩者具有不同于其它天然產物的靶向位點——肌球蛋白[15]，對人結腸癌細胞株HCT-116有明顯的細胞毒性，IC50值分別為0.10 μg·mL-1和0.09 μg·mL-1[16]。同時，兩者對在某些癌癥患者中顯著升高的苯醌還原酶2酶系(QR2)也有較強的抑制作用，IC50值分別為7.09 ng·mL-1[17]和17.79 ng·mL-1[18]。

圖2 從海鞘中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.2 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from ascidians

從海洋放線菌StreptomycesvariabilisSNA-020、鏈霉菌Streptomycessp.KY11783和熱帶鹽水孢菌SalinisporatropicaCNB-440中均能分離提取出Lymphostin(15)[19]。Miyanaga等[20]研究發現，Lymphostin對雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的IC50值為0.53 ng·mL-1，對人雄激素依賴性前列腺癌細胞株LNCap和人乳腺癌細胞株MDA-468也具有細胞毒性，對應的IC50值分別為11.79 ng·mL-1和4.34 ng·mL-1。

Hassan等[21]從加利福尼亞州拉荷亞海底沉積物中分離出鏈霉菌菌株，經16S rDNA序列分析鑒定為菌株CNP975，并從中分離出Actinoquinoline A(16)和Actinoquinoline B(17)。研究發現，Actinoquinoline A和Actinoquinoline B對花生四烯酸炎癥途徑酶環氧化酶1和2有顯著的抑制作用，IC50值分別為3.07 μg·mL-1、0.86 μg·mL-1和1.97 μg·mL-1、0.57 μg·mL-1。

Le等[22]從加利福尼亞州拉荷亞海底沉積物中分離出鏈霉菌CNQ-490，并從中分離提取了Lodopyridone B(18)。BACE1具有誘導阿爾茨海默氏癥的神經毒性，研究發現，Lodopyridone B對BACE1有劑量依賴性的輕微抑制作用，IC50值為55.91 μg·mL-1，表明該生物堿具有抗阿爾茨海默氏癥的活性。

從放線菌中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖3。

圖3 從放線菌中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.3 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from Actinobacteria

1.3.2 假單胞菌

在從海綿Homophymiasp.中分離的假單胞菌1531-E7的次生代謝產物中也發現了多種喹啉類生物堿，其中2-十一烷基-4-喹諾酮(19)對HIV-1病毒和金黃色葡萄球菌具有抑制活性[23]。Kim等[24]從韓國東海海水中分離的假單胞菌M2中也分離提取出了該生物堿。

從假單胞菌中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖4。

圖4 從假單胞菌中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.4 Chemical structural formula of quinoline alkaloids isolated from Pseudomonas

1.3.3 海洋藍藻

Rickards等[25]首次從海洋藍藻Calothrix中分離提取出Calothrixin A(20)和Calothrixin B(21)，并發現兩者對人宮頸癌細胞株HeLa具有細胞毒性，相應的IC50值分別為0.013 μg·mL-1和0.10 μg·mL-1。同年，Smithet等報道了這兩種生物堿可抑制瘧疾菌株的生長，對氯喹抗性瘧疾菌株惡性瘧原蟲FCR-3的IC50值分別為0.018 μg·mL-1和0.054 μg·mL-1。研究發現，Calothrixin A對枯草芽孢桿菌具有抗菌活性，在濃度為5.04 μg·mL-1時可完全抑制其生長。Chen等[26]研究了Calothrixin A對人T細胞淋巴瘤Jurkat凋亡的影響，其誘導細胞死亡和誘導細胞凋亡的IC50值分別為0.50 μg·mL-1和0.19 μg·mL-1。

從加勒比海庫拉索島收集的海洋藍藻Lyngbyamajuscula的脂質部分分離得到一類海洋天然產物喹啉類生物堿4,8-二甲基-6-O-(2，4-二-O-甲基-β-D-吡喃木糖基)-羥基喹啉(22)。Phanumartwiwath等[27]開發了一種合成正交保護型D-木糖-1-硫醚的通用方法，對生物堿22進行了全合成(圖5)，甲硅烷基遷移在合成中起關鍵作用，同時也證實了其結構和絕對構型。

從海洋藍藻中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖5。

圖5 從海洋藍藻中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.5 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from marine algae

1.4 從珊瑚中分離提取的喹啉類生物堿

鄭其煌等[28]從中國南海軟珊瑚Sinulariapolydatyla中分離提取出新的4-喹啉酮類生物堿7-羥基-8-甲氧基-4(H)喹啉酮(23)，該生物堿具有廣譜的生物活性，如抗癌、抗菌、解熱鎮痛、鎮咳平喘、抗神經失常、抗變態反應等。

從珊瑚中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖6。

圖6 從珊瑚中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.6 Chemical structural formula of quinoline alkaloids isolated from coral

1.5 從海洋苔蘚蟲中分離提取的喹啉類生物堿

海洋苔蘚蟲Flustrafoliacea已被證明是獨特的溴取代生物堿的豐富來源。Wulff等[29]從中分離出7-溴-4-(2-乙氧基乙基)喹啉(24)，這是第一個天然存在的溴取代喹啉。

從海洋苔蘚蟲中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式見圖7。

2 結語

在作者整理的131個海洋喹啉類生物堿中：從生物來源看，喹啉類生物堿廣泛存在于海洋動植物以及微生物中，海綿和放線菌是其分離提取的主要來源(圖8)；從化學結構看，吡咯并[4,3,2-de]喹啉母核生物堿占46.9%，該類生物堿具有巨大的藥物開發潛力；從生物活性看，82.1%的海洋天然產物喹啉類生物堿都具有生物活性，以細胞毒性為主，22.7%的海洋天然產物喹啉類生物堿同時具有多種生物活性，說明不同活性之間可能有共同的作用模式(圖9)。

圖7 從海洋苔蘚蟲中分離提取的喹啉類生物堿的化學結構式Fig.7 Chemical structural formula of quinoline alkaloids isolated from Flustra foliacea

圖8 海洋天然產物喹啉類生物堿的來源Fig.8 Sources of marine natural product quinoline alkaloids

圖9 海洋天然產物喹啉類生物堿的生物活性分類Fig.9 Classification of biological activities of marine natural product quinoline alkaloids

我國擁有廣闊的海域和富饒的海洋資源，但是僅有2個喹啉類生物堿分離提取于我國海洋生物，較之國外在此領域的研究尚有差距。基于喹啉類生物堿具有較高的藥用價值，海洋天然產物喹啉類生物堿在新藥特別是抗腫瘤新藥的開發值得進一步研究。