納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術中應用效果的Meta分析

成曉舟 李亞萍 屈坤鵬 張宇鵬 王小虎

【摘要】 目的：探討納米碳在甲狀腺癌患者手術中的實用性及安全性，并從腔鏡甲狀腺癌手術中淋巴結清掃和甲狀旁腺的保護方面評估其臨床應用價值。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP和CBM數據庫，搜索并比較從建庫至2019年10月發表的腔鏡甲狀腺癌手術中納米碳和非納米碳示蹤劑的文獻。兩名研究人員分別審查文獻、提取數據，評估納入研究的偏倚風險，使用RevMan 5.3軟件進行統計分析。結果：共納入5篇文獻，348例患者。薈萃分析結果顯示，納米碳組中檢測到淋巴結數目多于非納米碳組[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]、甲狀旁腺誤切發生率低于非納米碳組[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。結論：納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術中的應用能提高淋巴結的檢出率，并在一定程度上減少甲狀旁腺的損傷，在完成更加徹底清掃淋巴結的同時又可達到保護甲狀旁腺的效果。

【關鍵詞】 甲狀腺癌 納米碳 腔鏡手術 Meta分析 隨機對照試驗

[Abstract] Objective： To explore the practicability and safety of nano carbon in thyroid cancer surgery， and evaluate its clinical application value from the aspects of lymph node dissection and parathyroid gland protection in endoscopic thyroid cancer surgery. Method： Computer search Cochrane Library， PubMed， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases were searched and compared for literatures on nano carbon and non-nano carbon in endoscopic thyroid cancer surgery from the establishment of the database until October 2019. Two investigators separately reviewed the literature， extracted the data， assessed the risk of bias in the included studies， and performed statistical analysis using RevMan 5.3 software. Result： A total of 5 articles， 348 patients， were included. The results of meta-analysis showed that the number of lymph nodes detected of nano carbon group were more than those of non-nano carbon group [WMD=3.37， 95%CI （2.35， 4.38）， P<0.000 01]， and the incidence of parathyroid gland misresection were lower than those of non-nano carbon group [OR=0.11， 95%CI （0.05， 0.24）， P<0.000 01]. Conclusion： The application of nano-carbon in endoscopic thyroid cancer surgery could improve the detection rate of lymph nodes and reduce the damage of parathyroid gland to a certain extent， achieve the effect of protecting the parathyroid gland while completing a more thorough dissection of lymph nodes.

[Key words] Thyroid cancer Nano carbon Endoscopic surgery Meta-analysis Randomized controlled trial

First-author’s address： Gansu Provincial Hospital， Lanzhou 730000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.041

近年來，甲狀腺癌已經成為內分泌系統中常見的一種惡性腫瘤，且發病率呈上升趨勢[1]。90%以上是甲狀腺乳頭狀癌，即使是微小乳頭狀癌，其中央區淋巴結約有50%發生轉移[2]。目前，治療甲狀腺乳頭狀癌的首選方法是在患側進行甲狀腺腺葉切除術和同側中央區淋巴結清掃術，替代了可導致永久性頸部瘢痕的傳統手術。對于甲狀腺癌患者，不僅需要有效的治療，而且還需滿足人們對美容的心理需求，腔鏡甲狀腺手術隨即產生。目前，伴隨著腔鏡技術的迅速發展，腔鏡甲狀腺腺葉切除及中央區淋巴結徹底清掃已安全可行[3]。術后患者預后良好，10年生存率可達90%[4]。然而，術前影像學檢查發現中央區轉移性淋巴結與正常淋巴結不易區分[5]。因此，在術中清掃時容易遺漏。同時，甲狀旁腺通常隱藏在甲狀腺后面，手術過程中容易受到損傷，如果在手術過程中對甲狀旁腺保護不當或甲狀旁腺的血液供應受到影響，可能會導致手術后短暫或永久性甲狀旁腺功能減退。因此，臨床手術中，在徹底清掃中央區淋巴結的同時如何減少甲狀旁腺腺體的損傷顯得尤為重要。文獻[6-7]報道納米碳在甲狀腺癌手術中的應用可以增加檢出的淋巴結數目、有效顯露并保護甲狀旁腺。目前，關于納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術中應用效果的研究已有報道，但這些試驗的質量及應用效果并未得到肯定，缺乏循證醫學證據。故本研究對納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術中的應用效果進行系統分析與評價，以便找到更為準確的臨床證據，為甲狀腺癌患者的綜合治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為RCT，語言僅限中文和英文。不管其是否采用盲法或進行分配隱藏。（2）研究對象為術前超聲和細針穿刺懷疑或證實為甲狀腺乳頭狀癌，術后病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌，其國籍、性別、發病年齡和發病時間均不受限制。（3）干預措施為試驗組采用納米碳，對照組不采用納米碳。（4）觀察指標為平均每例患者淋巴結檢出個數和甲狀旁腺誤切率。排除標準：（1）以動物進行實驗研究的評論、綜述等。（2）文獻質量較差、文中數據出現明顯錯誤。（3）文獻已經多次發表。

1.2 文獻檢索策略 計算機搜索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP和CBM數據庫，搜索并比較從建庫至2019年10月發表的腔鏡甲狀腺癌手術中納米碳和非納米碳示蹤劑的文獻。英文的搜索條件是“Thyroid carcinoma，thyroid tumor”“Carbon Nanoparticles”“random”等，中文檢索詞為“甲狀腺癌、甲狀腺惡性腫瘤”“納米碳”“隨機”等。

1.3 文獻資料提取與質量評價 由兩名研究者獨立篩選，收集相關研究資料，提取的數據包括：所涵蓋研究的基本信息，包括文章標題、第一作者的姓名及其所發表的具體期刊等;試驗組和對照組的基本信息，包括人數、患者年齡等;成果指標和相關成果數據;評估偏倚風險的指標。參考Cochrane協作研究小組針對RCT開發的偏倚風險評估工具，選取相關研究人員進行評估。

1.4 統計學處理 采用Review Manager 5.3軟件對納入研究的數據進行分析。比值比（OR）和95%CI用于計數資料。采用字2檢驗，評估相似研究之間的異質性，如果P≥0.1，I2≤50%，在進行薈萃分析時采用固定效應模型;如果P<0.1，I2>50%，則首先分析異質性來源，確定是否應用隨機效應模型，并對連續變量使用加權均數差（WMD）及95%CI表示。

2 結果

2.1 文獻篩選流程、結果和納入文獻的基本特征 根據搜索策略，初檢相關文獻304篇，刪除重復的文章并閱讀論文的標題、摘要和全文后，最終納入5篇文獻[8-12]，均為中文，共348例患者。文獻基本特征見表1。

2.2 納入文獻的質量評價 饒尚銳等[12]的研究在進行隨機分組時選用了隨機數字表法，而其他研究中未詳細描述使用的隨機方法，是否采用了盲法和分配隱藏在所有研究中均未報道，見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術中平均每例患者淋巴結檢出個數 分析結果顯示P=0.03、I2=63%，存在異質性，采用隨機效應模型進行薈萃分析。薈萃分析結果顯示，納米碳組中檢測到淋巴結數目多于非納米碳組[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]。見圖1。

2.3.2 甲狀旁腺誤切發生率 薈萃分析結果顯示，納米碳組甲狀旁腺誤切發生率低于非納米碳組[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。見圖2。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌總體預后良好，但有些患者仍會復發或轉移[13]。復發率增加和生存率降低的主要危險因素是頸部淋巴結轉移，且頸淋巴結轉移多發生于中央區淋巴結[14]。Lang等[15]證實預防性頸淋巴結清掃術可降低局部復發的風險，且不會增加術后并發癥發生率。因此，對于甲狀腺乳頭狀癌，建議最小切除范圍為患側甲狀腺腺葉切除加同側中央區淋巴結清掃。隨著甲狀腺癌根治術數量的增多，術中損傷甲狀旁腺的概率增加，術后出現甲狀旁腺功能低下是影響患者術后康復的諸多重要因素之一。如果在手術過程中甲狀旁腺受損或血液供應受到影響，將導致術后血鈣過低、肌肉抽搐，甚至危及患者生命。Giordano等[16]報道患側甲狀腺腺葉切除聯合中央區淋巴結清掃術后短暫性和永久性甲狀旁腺功能減退的發生率分別為36.1%和7.0%。Khairy等[17]證實甲狀腺癌手術期間甲狀旁腺損傷的發生率為16.4%，永久性甲狀旁腺功能減退的發生率可高達4%[18]。Youngwirth等[19]報道手術過程中因甲狀旁腺被誤切引起患者術后低鈣血癥發生率高達5%～25%，其常見原因是術中甲狀旁腺損傷或血供障礙。隨著人們生活水平的提高及甲狀腺癌患者對其美容的心理需求日益增加，甲狀腺癌美容手術即腔鏡甲狀腺癌根治術最大的優點是可以改變頸部切口的位置、減小切口、放大術野倍數。30°的鏡頭可以更清晰地暴露手術視野。與開放手術一樣，在腔鏡甲狀腺手術中，實現完全清除中央區淋巴結并預防甲狀旁腺誤切顯得最為重要。只有在手術過程中準確識別出甲狀旁腺，才能將甲狀旁腺原位保存。在腔鏡甲狀腺癌手術中，自納米碳引入后，術者可在術中較容易的辨認出甲狀旁腺，減少副損傷，并更徹底的清除中央區淋巴結。納米碳混懸液顆粒具有150 nm的平均直徑和高度的淋巴結趨向性，它利用了毛細血管和淋巴管之間內皮間隙的差異，納米碳可以快速進入淋巴管，但不易進入血管。同時，因甲狀旁腺通常處在中央區，且不接收來自甲狀腺的淋巴液回流，故被負顯影。Li等[7]證實在甲狀腺癌手術期間注射納米碳在增加淋巴結清除數量、顯露和保護甲狀旁腺方面起著重要作用。

本研究納入使用納米碳標記淋巴結的甲狀腺癌患者共348例，同時，評估了臨床療效及和安全性。薈萃分析結果顯示，納米碳組中檢測到淋巴結數目多于非納米碳組，差異有統計學意義[WMD=3.37，95%CI（2.35，4.38），P<0.000 01]。其原因為納米碳具有高度的淋巴結選擇性，因此會使甲狀腺和發生轉移的淋巴結及其微小淋巴結被黑染，外科醫生可以更輕松地識別出轉移性淋巴結，從而提高淋巴結的檢出率，與高慶軍等[20]及Gu等[21]的研究結果一致。

關于手術過程中甲狀旁腺誤切不良發生率，這項研究表明，納米碳組甲狀旁腺誤切發生率低于非納米碳組[OR=0.11，95%CI（0.05，0.24），P<0.000 01]。原因是甲狀腺和甲狀旁腺之間沒有相互交通的淋巴管，將納米碳注入甲狀腺組織后，甲狀旁腺被“負顯影”，很容易與周圍組織區分。從而有助于外科醫生在手術過程中保護甲狀旁腺，與吳干勛等[22]研究結果是一致的。

在納入的5篇文獻中，只有一篇文獻[12]使用隨機數字表方法進行隨機分組，其余研究僅提及“隨機”一詞，隨機方法的準確性難以判斷，所納入的均為中文文獻，未包括其他語言的文獻，存在潛在的發表偏倚，納入研究的樣本量很少，共納入348例。因此，結果可能顯示出一些不穩定性，從而限制了其泛化性。

綜上所述，在腔鏡甲狀腺癌手術中注射納米碳能增加中央區淋巴結檢出率，并降低甲狀旁腺的誤切不良發生率，在完成更加徹底清掃淋巴結的同時又可達到保護甲狀旁腺的效果。由于納入研究的數量和質量的限制，該研究需更多高質量、雙盲、隨機對照試驗來驗證。

參考文獻

[1] Lim H，Devesa S S，Sosa J A，et al.Trends in thyroid cancer Incidence and mortality in the United States，1974-2013[J].JAMA，2017，317（13）：1338-1348.

[2] Roh J L，Kim J M，Park C I.Central cervical nodal metastasis from papillary thyroid microcarcinoma：pattern and factors predictive of nodal metastasis[J].Annals Surgical Oncology，2008，15（9）：2482-2486.

[3] Yan H，Wang Y，Wang P，et al.“Scarless” （in the neck） endoscopic thyroidectomy （SET） with ipsilateral levels Ⅱ， Ⅲ， and Ⅳ dissection via breast approach for papillary thyroid carcinoma：a preliminary report[J].Surgical Endoscopy，2015，29（8）：2158-2163.

[4] Giugliano G，Proh M，Gibelli B，et al.Central neck dissection in differentiated thyroid cancer：technical notes[J].Acta Otorhinolaryngologica Italica，2014，34（1）：9-14.

[5] Hughes D T，White M L，Miller B S，et al.Influence of prophylactic central lymph node dissection on postoperative thyroglobulin levels and radioiodine treatment in papillary thyroid cancer[J].Surgery，2010，148（6）：1100-1107.

[6] Xu X F，Gu J.The application of carbon nanoparticles in the lymph node biopsy of cN0 papillary thyroid carcinoma：A randomized controlled clinical trial[J].Asian Journal Surgery，2017，40（5）：345-349.

[7] Li Y，Jian W H，Guo Z M.A meta-analysis of carbon nanoparticles for identifying lymph nodes and protecting parathyroid glands during surgery[J].Otolaryngology Head Neck Surgery，2015，152（6）：1007-1016.

[8]葉軻，李新營，常實，等.納米炭在腔鏡下甲狀腺癌手術中的臨床應用[J].中國普通外科雜志，2016，25（5）：653-658.

[9]吳楊，丁佑銘，易石堅.納米碳在腔鏡甲狀腺癌中央區淋巴結清掃中的應用分析[J].中南醫學科學雜志，2018，46（5）：498-500，504.

[10]楊曉暉，王勇，王平.納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術中的應用[J].腹腔鏡外科雜志，2013，18（4）：262-265.

[11]游偉，姜彪，鄧修健.納米碳混懸液示蹤技術在腔鏡下甲狀腺癌根治術中的應用[J].包頭醫學院學報，2018，34（12）：1-3.

[12]饒尚銳，王中林，王毅，等.納米碳在腔鏡甲狀腺乳頭狀微小癌手術中的應用研究[J].中華內分泌外科雜志，2018，12（4）：291-293.

[13] Lin J D，Hsueh C，Chao T C.Long-term follow-up of the therapeutic outcomes for papillary thyroid carcinoma with distant metastasis[J].Medicine，2015，94（26）：1-6.

[14] Zaydfudim V，Feurer I D，Griffin M R，et al.The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma[J].Surgery，2008，144（6）：1070-1078.

[15] Lang B H，Ng S H，Lau L L，et al.A systematic review and meta-analysis of prophylactic central neck dissection on short-term locoregional recurrence in papillary thyroid carcinoma after total thyroidectomy[J].Thyroid，2013，23（9）：1087-1098.

[16] Giordano D，Valcavi R，Thompson G B，et al.Complications of central neck dissection in patients with papillary thyroid carcinoma：results of a study on 1087 patients and review of the literature[J].Thyroid，2012，22（9）：911-917.

[17] Khairy G A，Al-Saif A.Incidental parathyroidectomy during thyroid resection：incidence，risk factors，and outcome[J].Annal Saudi Medicine，2011，31（3）：274-278.

[18] Moo T A，Mcgill J，Allendorf J，et al.Impact of prophylactic central neck lymph node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma[J].World Journal Surgery，2010，34（6）：1187-1191.

[19] Youngwirth L，Benavidez J，Sippel R，et al.Parathyroid hormone deficiency after total thyroidectomy：incidence and time[J].Journal Surgical Research，2010，163（1）：69-71.

[20]高慶軍，趙代偉.納米碳染色在N0期乳頭狀甲狀腺癌頸部淋巴結清掃中的應用[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2014，28（24）：1938-1940.

[21] Gu J，Wang J，Nie X，et al.Potential role for carbon nanoparticles identification and preservation in situ of parathyroid glands during total thyroidectomy and central compartment node dissection[J].International Journal Clinical Experimental Medicine，2015，8（6）：9640-9648.

[22]吳干勛，蔡麗，胡俊蘭，等.納米碳在甲狀腺癌行甲狀腺全切加雙側中央區清掃中的作用[J].中華醫學雜志，2015，95（12）：912-916.

（收稿日期：2021-04-30） （本文編輯：張明瀾）