建立計算機模型探索顱底凹陷導致寰樞椎脫位的力學機制的研究

首都醫科大學 生物醫學工程學院（臨床生物力學應用基礎研究北京市重點實驗室），北京 100069

引言

寰樞椎脫位（Atlanto-Axial Dislocation，AAD）是常見的脊柱外科疾病，先天性畸形或發育異常會導致C1和C2脫位或不穩定，有可能壓迫到高位頸髓并累及椎-基底動脈。顱頸區的結構相互作用，一旦寰樞椎出現異常，也會導致其他結構異常，其中顱底凹陷最為常見。在顱頸區發育異?；蚧蔚耐瑫r，枕骨會更趨于扁平并且有向內翻折的趨勢。變形后的枕骨無法承擔顱底骨、寰樞關節、齒狀突等結構的壓力，進而使得顱底骨向中間凹陷進入顱腔，寰樞關節和齒狀突也會呈現向顱底陷入的趨勢，從而使腦干和延髓受到壓迫，最終引發各種神經脊髓綜合征[1]。

對于顱底凹陷引起的AAD，其外科治療方式一直在不斷改善，但目前見報道的完全復位率為75%，仍有部分患者無法完全復位。這是因為當顱底凹陷患者的樞椎側方關節和齒狀突畸形更為嚴重時，最終使得AAD的力學體制也更加復雜，加重復位的難度。因此，想要制定更為有效的外科治療方式，就必須要深入研究顱底凹陷和AAD之間的力學機制。目前國內外的相關研究聚焦兩個方面：

（1）側方關節畸形與脫位之間的關系。顱底凹陷患者的顱頸區畸形中，寰枕融合最為常見。如果寰椎側塊和枕髁融合，會導致寰椎側塊失去高度，并且會使得樞椎齒狀突向上凹陷進入枕骨大孔，最終導致顱底凹陷。寰椎側塊結合枕髁會形成復合體，復合體在樞椎上關節面會與之構成寰樞椎側方關節，異常關節面往往在矢狀面向前下傾斜，使齒狀突向后脫位[2-5]。相關學者的研究和測量均證實側方關節畸形程度與寰齒關節脫位程度呈正相關[2,6]，還有研究提出側方關節畸形引起AAD的假說，側方關節的畸形在矢狀面內令顱骨和頸椎失穩，顱骨前移重心和頸椎前凸增加，使得齒狀突向后脫位[7]。

（2）齒狀突畸形與脫位之間的關系。在寰樞椎結構中，齒橫關節對維持寰樞椎矢狀面內穩定性有至關重要的作用，而齒狀突畸形，橫韌帶異常都會使得齒橫關節失穩，從而導致AAD[8-11]。顱底凹陷患者在顱頸區出現畸形的同時，側方關節和齒狀突結構也會受到累及而發育異?；虺霈F畸形。因此顱底凹陷和AAD之間的作用機制，不僅與寰樞椎側方關節畸形有關，也與樞椎齒狀突畸形有密切關系。

先天性顱底凹陷病人因復雜的三維畸形病理特點使得常規生物力學模型、物理模型、在體模型等均無法用于研究[12]，計算機模型則提供了新的思路，只需采集病人的CT圖像并借助圖像處理軟件的重建算法，即可得到頸椎三維幾何模型。本研究將分別建立正常人、顱底凹陷不合并AAD患者、顱底凹陷合并AAD患者的三維幾何模型，討論側方關節畸形和齒狀突畸形與AAD之間的關系，探索顱底凹陷導致AAD的力學機制，以利于優化外科手術的方案。

1 材料與方法

1.1 樣本

采用20位無既往頸椎病史的成年志愿者的頸椎CT斷層圖像、20位顱底凹陷不合并AAD的患者的頸椎CT斷層圖像、20位顱底凹陷合并AAD的患者的頸椎CT斷層圖像來完成建模，采集數據使用西門子SOMATOM Sensation 64/Cardiac 64螺旋CT機，掃描層距為0.6 mm，臨床圖像資料以512×512像素的DICOM格式保存數據。

1.2 三維幾何模型構建

1.2.1 軟硬件配置

本研究所建立模型的硬件配置采用Hasee Computer N8xEJEK(CPUi5-8300h，內存8192 MB RAM，硬盤250 G）。本研究使用Mimics Research 20.0、IBM SPSS Statistics 21軟件完成。

1.2.2 頸椎三維幾何模型構建方法

通過CT圖像灰度特征來設定不同的閾值特性，之后基于空間連接性演算，利用確定好的CT閾值范圍，在某一橫截面選擇種子點，再通過編碼和運算，找尋臨近與之連接的演算點（像素點）。通過不斷的編碼和運算，最終整個閾值范圍的像素點都被選取成為蒙版，將蒙版內相鄰像素連接即可獲得頸椎三維幾何模型。如圖1所示，分別為正常對照志愿者、顱底凹陷不伴有AAD患者、顱底凹陷伴有AAD患者的頸椎三維幾何模型。

圖1 頸椎三維幾何模型

1.3 形態學參數評價指標

1.3.1 顱底凹陷程度

錢氏（Chamberlain）線，硬腭后緣與枕骨大孔后緣間的連線，亦稱腭枕線。正常人齒狀突在此線的3 mm以下，若超過此限，即為顱底凹陷癥。本研究采用在矢狀位圖像中齒狀突尖部距錢氏線距離判斷顱底凹陷的程度，在頸椎矢狀位圖像中通過測量顱骨斜坡前緣和齒狀突前邊界之間的夾角獲得顱頸傾角輔助分析顱底凹陷[13-14]。

1.3.2 AAD程度

齒狀突與寰椎兩側塊之間的距離不對稱，兩側塊與樞椎體關節不對稱或一側關節間隙消失或重疊是脫位的征象。寰椎前弓與齒狀突前面的距離正常人不超過2.5 mm，若超過此范圍即為前脫位。在橫截面圖像中測量齒突前正中點到寰椎前弓后緣的距離，即寰齒前間距（Atlanto Distance Interval，ADI），用來判斷AAD 程度[15-16]。

1.3.3 齒狀突畸形參數

設定一組參數（齒狀突高度、齒狀突高度與齒狀突基底寬度的比值、齒狀突傾斜角度）作為表征齒狀突畸形的形態參數。在建立好的頸椎模型上，利用齒狀突兩側與樞椎椎體移行的位置為齒狀突基底的兩端，連線兩個端點作為齒狀突的基底線，測量齒狀突基底線的長度得到齒狀突基底寬度D，通過測量齒狀突尖部距齒狀突基底線的垂直距離即可得到齒狀突高度H，測量齒狀突兩個傾角θ1和θ2及傾角差值來研究齒狀突不規則傾斜程度。利用齒狀突高度、齒狀突高度/齒狀突基底寬度和齒狀突傾角評價齒狀突畸形形態如圖2所示。

圖2 齒狀突畸形參數示意圖

1.3.4 側方關節畸形參數

本文選用顱頸傾角和矢狀面夾角作為表征側方關節畸形的形態參數[13-14]，在頸椎矢狀位圖像中，齒狀突前緣和顱骨斜坡前緣之間所呈夾角即顱頸傾角，利用齒狀突后邊界作為輔助線，記錄與樞椎上關節面水平面的夾角即可測量左右兩個矢狀關節面夾角。

1.4 統計學分析

本研究利用IBM SPSS 21軟件進行統計學分析，選用的樣本滿足獨立性，需進行檢驗正態性和方差齊性。對所有參數進行正態性和方差齊性檢驗分析，由于每組樣本數為20<50，故采用Shapiro-Wilk法，每組正態性檢驗值均大于0.20時可以認為樣本來自正態總體。齒狀突尖部距Chamberlain線距離、齒狀突高度/基底寬度和矢狀位關節傾角來自正態總體，而ADI、齒狀突高度、齒狀突基底寬度、齒狀突傾角θ1、齒狀突傾角θ2、齒狀突傾角差值、顱頸傾角并非來自正態總體。利用Levene方差齊性檢驗方法，當數據基于均值的P＞0.10時可認為數據具有方差齊性。則可知齒狀突高度、齒狀突基底寬度具有方差齊性。而齒狀突尖部距Chamberlain線距離、ADI、齒狀突高度/基底寬度、齒狀突傾角θ1、齒狀突傾角θ2、齒狀突傾角差值、矢狀位關節傾角、顱頸傾角不具有方差齊性。經過以上的檢驗，每組數據均不同時滿足方差分析和最小有意義LSD-t檢驗的使用條件。

根據正態性檢驗和方差齊性檢驗的理論，如果樣本不滿足正態性與方差齊性，則需采用非參數檢驗方法，非參數檢驗是不依賴特定的總體分布，也不對總體參數進行推斷的一類統計分析方法，又稱任意分布檢驗。用于比較多個獨立樣本的非參數檢驗方法是在Wilcoxon秩和檢驗基礎上擴展而來的Kruskal-Wallis檢驗，可用于比較多個總體的分布位置是否相同。采用Kruskal Wallis檢驗分析整體數據，原假設為各總體差異分布情況相同，選用獨立樣本Kruskal Wallis檢驗，齒狀突尖部距Chamberlain線距離、ADI、齒狀突高度、齒狀突高度/基底寬度、齒狀突傾角θ1、齒狀突傾角θ2、矢狀位關節傾角、顱頸傾角P＜0.001，拒絕原假設。齒狀突尖部距Chamberlain線距離、ADI、齒狀突高度、齒狀突高度/基底寬度、齒狀突傾角θ1、齒狀突傾角θ2、矢狀位關節傾角、顱頸傾角在α=0.05的檢驗水平下差異有統計學意義，可認為三組的數據不全相等，而齒狀突基底寬度、齒狀突傾角差值差異無統計學意義。

多個獨立樣本經過Kruskal-Wallis檢驗拒絕H0時，認為各總體的分布位置不全相同，還需進行組間多重比較來推斷某兩個總體的分布位置是否不同，如采用Bonferroni校正的近似正態Z檢驗組間差異[17]。

Spearman秩相關系數是一個非參數性質（與分布無關）的統計參數，用來度量兩個變量之間聯系的強弱，通常被認為是排列后變量之間的Pearson線性相關系數。

2 結果

2.1 顱底凹陷程度

對齒狀突尖部距Chamberlain線距離，得到不脫位組、脫位組與正常組比較差異均有統計學意義（P＜0.001），不脫位組和脫位組之間比較差異無統計學意義（P＞0.999）（表1）。

表1 各項參數檢測結果

2.2 AAD程度

對ADI進行分析后，三組間任意兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 齒狀突畸形參數

對齒狀突高度進行分析后，得到不脫位組、脫位兩組與正常組比較差異均具有統計學意義（P＜0.001），不脫位組和脫位組之間比較差異無統計學意義（P=0.054＞0.05）。對齒狀突高度/基底寬度進行分析，三組間任意兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。對齒狀突傾角θ1進行分析，三組間任意兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。對齒狀突傾角θ2分析后，得到不脫位組，脫位兩組與正常組比較差異均具有統計學意義（P＜0.001），不脫位組和脫位組之間比較無統計學意義（P=0.114＞0.05）（表1）。

2.4 側方關節畸形參數

對矢狀位關節傾角進行分析，三組間任意兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05）。對顱頸傾角進行分析后，不脫位、脫位兩組與正常組比較差異具有統計學意義（P＜0.001），不脫位組和脫位組之間比較差異不具有統計學意義（P=0.066＞0.05）（表 1）。

2.5 相關性分析

以矢狀位關節傾角作為表征側方關節畸形的參數，計算齒狀突參數與側方關節畸形的相關性（表2）。從結果中可以看出，齒狀突高度、齒狀突高度/基底寬度與側方關節畸形顯著負相關，其他兩個參數與側方關節畸形顯著正相關。

表2 相關參數與側方關節畸形之間的相關性

以齒狀突尖部距Chamberlain線距離作為顱底凹陷程度的參數，計算參數與顱底凹陷之間的相關性（表3），從結果中可以看出，齒狀突高度、齒狀突高度/基底寬度與顱底凹陷顯著負相關，其他四個參數與顱底凹陷顯著正相關。

表3 相關參數與顱底凹陷之間的相關性

以ADI作為AAD程度的參數，計算參數與AAD之間的相關性（表4），從結果中可以看出，齒狀突高度、齒狀突高度/基底寬度與AAD顯著負相關，其他四個參數與AAD顯著正相關。

表4 相關參數與AAD之間的相關性

3 討論

寰樞椎關節是人體活動最大的關節，其周圍有寰椎前弓、十字韌帶限制活動并維持穩定，其旋轉和移動則受到翼狀韌帶的限制，這些結構的損傷或變形將會影響到寰樞椎關節的穩定性。許多研究表明顱底凹陷患者側方關節畸形和AAD之間有顯著的相關性，因此顱底凹陷患者側方關節畸形是導致AAD的重要原因。顱底凹陷不僅導致側方關節畸形，也會使齒狀突發生不同程度的畸形，有學者認為顱底凹陷患者的齒狀突畸形作為顱底凹陷患者重要的病理學特征，與顱底凹陷導致AAD的發生機制有很密切的關系[18-20]。

本研究從前人的研究基礎出發，探究側方關節畸形和齒狀突畸形與顱底凹陷導致AAD之間的關系。創新點之一是在建立的不同組別的頸椎三維模型上對各類參數進行測量，相比較二維的圖像可以更精確地選取測量點，以便提高測量精度。創新點之二是在測量齒狀突高度和基底寬度的同時增加兩個表征齒狀突傾斜角度的參數，這些參數在統計學分析后均表明差異具有統計學意義。

本研究發現齒狀突的兩個形態參數（齒狀突高度、齒狀突高度/基底寬度）與樞椎上關節面的形態參數（矢狀位關節傾角）具有顯著的負相關性，說明顱底凹陷患者齒狀突高度丟失很可能與上關節面畸形有關。證明顱底凹陷引起側方關節畸形同時，亦會導致齒狀突畸形，側方關節畸形越嚴重，齒狀突高度丟失越嚴重。齒狀突趨向扁平與椎體融合，令橫韌帶很難限制其在矢狀面的活動。同時在矢狀面也會令寰樞椎失去穩定性，導致AAD。齒狀突高度和齒狀突高度/基底寬度與顱底凹陷亦存在顯著相關性，即顱底凹陷越嚴重，齒狀突的高度越低，齒狀突的形態越傾向于扁平。顱底凹陷越嚴重的患者，樞椎齒狀突對延髓和頸髓壓迫的越嚴重，齒狀突高度丟失，形態變得扁平可以減輕對延髓和脊髓的壓迫，這可能是為了避免加重神經結構壓迫的一種代償性的改變，與Xia等[16]研究得到的結果相符。

本研究創新點所涉及的齒狀突兩個傾角也符合上述的特點，其與樞椎上關節面的形態參數（矢狀位關節傾角）、顱底凹陷均存在顯著相關性，從形狀角度上也可以看出顱底凹陷越嚴重會導致齒狀突越扁平，兩個傾角越大，同時也會反映出側方關節畸形越嚴重。而傾角差值參數卻沒有統計學意義，可能因為傾角從最高點選取，不能完全地表現齒狀突的畸形傾斜程度，且樣本量較少，也許選用更多的樣本能探究出齒狀突畸形傾斜與顱底凹陷程度之間的關系。

脫位組的齒狀突高度僅與正常人組相比差異具有統計學意義，而與不脫位組相比差異不具有統計學意義，這與相關研究結果[16]不同。同時，齒狀突高度/基底寬度與兩組相比差異均具有統計學意義，若排除測量誤差和統計學方法不同造成的差異，這是否可以說明齒狀突代償性趨向扁平時，齒狀突寬度寬而齒狀突高度變化更小，而齒狀突寬度數據不具有統計學意義，也許齒狀突寬度更寬而高度變化小只是特例，這里只是提供一種可能的猜想。齒狀突傾角θ1與兩組相比差異均具有統計學意義，齒狀突傾角θ2與正常人組差異有統計學意義，而其與不脫位組差異沒有統計學意義，這說明這兩個新設定的角度參數對顱底凹陷、AAD患者的相關性分析有一定參考意義。

4 結論

本項研究建立三維模型并進行形態學測量，選定了與齒狀突畸形相關的四個參數表征顱底凹陷患者齒狀突畸形的程度，其中，齒狀突的兩個傾角輔助證明齒狀突畸形更加趨向扁平。分析側方關節、齒狀突畸形、顱底凹陷和AAD間的關系，發現側方關節畸形和樞椎齒狀突畸形是顱底凹陷患者出現AAD的重要原因。