舍曲林藥物不良反應文獻分析

盧旗旗，閻璽慶，王 瑞

(1 漯河市中心醫院藥學部，漯河 462000；2 新鄉醫學院藥學院，新鄉 453000)

舍曲林為一種選擇性5-羥色胺(5-hydroxy-tryptamine,5-HT)再攝取抑制劑，可選擇性抑制中樞神經系統突觸前膜對5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增高，因而舍曲林可應用于5-HT能低下相關性疾病如抑郁癥、強迫癥等[1]。近些年來，隨著舍曲林在臨床上的廣泛應用，其藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的個案報道也逐漸增多。本研究通過對國內外舍曲林所致不良反應文獻報道進行分析，總結藥物不良反應發生的規律和特點，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以舍曲林為研究對象，檢索舍曲林相關不良反應文獻。中文以“舍曲林”“不良反應”“致”“引起”為檢索詞，檢索中國醫院數字圖書館(CHKD)、萬方醫學網、維普中文科技期刊數據庫；英文以“sertraline”“adverse drug reaction”“case”“due to”等為檢索詞，檢索PubMed、Embase數據庫。檢索時間為2003年1月～2020年6月。

1.2 文獻納入標準與排除標準

納入標準：① 舍曲林所致不良反應的個案報道。② 病例報道信息完整。③ 病例不良反應符合不良反應判斷標準。

排除標準：① 重復報道或綜述類文獻。② 舍曲林與不良反應發生的因果關系無法確定。③ 患者基本病例信息不全(如不良反應發生時間、表現、預后)。

1.3 分析內容與方法

采用回顧性分析研究方法，基于Microsoft Office Excel 2010軟件，統計納入文獻中不良反應報告的基本情況，包括患者的性別、年齡、原患疾病、用法用量、不良反應發生時間、累及系統/器官及臨床表現、轉歸等信息。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

逐篇查閱文獻原文，參照納入標準和排除標準，篩選出可用文獻54篇。其中，中文文獻28篇，英文文獻26篇，共計60例不良反應病例。

2.2 原患疾病分布

在60例病例中，原患疾病以抑郁障礙居多，共計45例，占總病例數的75%；其次為強迫障礙和情感障礙，均占總病例數的6.67%。見表1。

表1 原患疾病分布

2.3 患者性別與年齡分布

在60例病例中，男性27例(45%)，女性33例(55%)，最大年齡78歲，最小年齡9歲，平均年齡(46.18±19.49)歲。年齡分布以青壯年和老年居多。見表2。

表2 不良反應患者性別和年齡分布

2.4 用法用量及不良反應發生時間

所有病例均為口服用藥。舍曲林用藥劑量均為25～200 mg/d。21例患者在小劑量治療效果不佳時，增加藥物劑量后出現不良反應，表明舍曲林所致不良反應可能呈劑量相關性，特別是1例震顫導致書寫困難的患者[2]。舍曲林劑量增至200 mg/d時出現不良反應，將劑量調整為50 mg/d后患者未再出現相關不良反應。舍曲林說明書中推薦的最高日劑量為200 mg，60例病例的用藥劑量均符合說明書常規推薦劑量，未超過最高日劑量。60例病例中，不良反應發生時間為10～30天的患者22例(36.67%)；發生時間超過10天的患者39例(65.00%)。見表3。

表3 舍曲林不良反應發生時間

2.5 不良反應累及系統/器官和臨床表現

舍曲林不良反應累及多個器官/系統，臨床表現復雜多樣，因此不良反應臨床表現例次數大于涉及不良反應病例數。不良反應臨床表現例次數共計148例次，主要涉及神經系統、循環系統、消化系統、皮膚及其附件、肌肉骨骼及結締組織、血液及淋巴系統、生殖系統、眼部及耳部(內耳迷路)、代謝及營養、泌尿系統及其他，其中涉及神經系統的患者40例次(27.03%)，所占比例最高。見表4。

表4 舍曲林不良反應累及系統/器官及主要臨床表現

2.6 治療及轉歸

60例病例中，53例停用舍曲林，4例減少舍曲林用量，3例未停藥。53例停藥的患者中，31例停藥后自動好轉，22例停藥后給予對癥處理后好轉；4例減量患者中，3例減量后自動好轉，1例減量后給予對癥處理后好轉；3例未停藥患者中，其中1例未停藥繼續服用、癥狀自動好轉后未再出現，1例未停藥給予對癥處理后好轉，1例未停藥又繼續服藥7個月，色素沉著持續后被迫停藥。盡管部分不良反應較為嚴重，但患者癥狀在停藥及對癥處理后均好轉或恢復，未發生殘疾或死亡等嚴重不良反應。

3 討論

3.1 舍曲林臨床適應證分析

舍曲林的抗抑郁作用已經被臨床肯定，李冰等[3]臨床研究報道舍曲林抗抑郁治療的總有效率為95.60%，與阿米替林相當，且耐受性良好。2018年最新修訂的鹽酸舍曲林片(左洛復)藥品說明書中的適應證包括各種類型的抑郁癥和強迫癥[4]，其他均為超適應證用藥。由表1可以看出，超適應證用藥在臨床中應用已經占總病例數的25%，其安全性還有待研究，1例用于早泄的患者首次服藥后約 2 h 便出現5-HT綜合征[5]。因而舍曲林如需超適應證用藥，建議醫師充分權衡利弊，同時向醫院相關部門申請批準及備案，使用過程中注意監測不良反應。

3.2 舍曲林不良反應與患者性別、年齡關系

由表2可見，60例舍曲林不良反應病例中，男女比例約為0.82∶1，女性所占比例略高。舍曲林不良反應各年齡段病例均有涉及，以青壯年(15～44歲)和老年人(≥65歲)患者居多，最大年齡78歲，最小年齡9歲。

3.3 舍曲林不良反應臨床表現及特點

舍曲林不良反應主要涉及神經系統、循環系統、消化系統、皮膚及其附件、肌肉骨骼及結締組織等，以神經系統不良反應較多，占總例次的27.03%。148例次舍曲林不良反應中，有40例屬于說明書中未提及的不良反應，主要涉及循環系統、消化系統、神經系統、血液及淋巴系統、代謝及營養、眼部及耳部(內耳迷路)、生殖系統。因此，在臨床使用舍曲林時，臨床醫師與藥師要注意觀察和監測不良反應，如遇到患者發生疑似本品新的不良反應時，需在關聯性評價后及時上報。舍曲林不良反應以神經系統損傷為主，臨床表現包括震顫、頭痛、頭暈、煩躁及錐體外系反應等相關癥狀，在采取停藥或對癥處理后患者均趨于好轉或恢復。

從用法用量來看，有21例患者在增加劑量后發生不良反應，推測本品不良反應的發生可能呈劑量依賴性，因此在增加給藥劑量時需密切關注不良反應的發生。在患者病情控制的情況下，盡量采用小劑量給藥原則且應避免突然停藥；需要停止本品治療時，應在7～14天逐漸減量以避免出現停藥癥狀。從發生時間來看，舍曲林不良反應多發生在用藥10天以后，提示本品在臨床使用過程中容易發生遲發型不良反應。

3.4 舍曲林使用注意事項

舍曲林是選擇性5-HT再攝取抑制劑，對5-HT有高度選擇性[5]，在發揮治療作用的同時影響 5-HT2、5-HT3受體，導致患者出現失眠、惡心、腹瀉、震顫、煩躁、焦慮不安等一系列不良反應[6]，累及全身多個系統及器官。這些不良反應若持續存在,會影響患者的治療依從性,甚至可能發展成5-HT綜合征。5-HT綜合征是一種潛在的致命疾病，由影響5-HT代謝的藥物或5-HT受體激動劑引起，因此應注意并盡量避免此類藥物聯合用藥[7]。本研究共出現4例5-HT綜合征，臨床表現累及全身多個系統及器官，1例停藥后自動好轉，3例通過給予賽庚啶、地西泮等對癥處理后緩解。國外有不少關于舍曲林致錐體外系不良反應的個案報道，發病機制不明。有學者提出，5-HT能轉運的增加可能阻滯了大腦腹側蓋膜區或黑質紋狀體多巴胺的神經轉運[8]。本研究中出現的錐體外系反應有3例與帕金森綜合征有關，據推測錐體外系反應的一個重要因素可能是帕金森綜合征的脆弱性。舍曲林誘發的帕金森綜合征可能是脆弱個體帕金森病的早期征兆[9]。

有2例[10-11]患者在使用舍曲林后分別出現便血和特發性血小板減少性紫癜。舍曲林作為5-HT再攝取抑制劑阻礙巨核細胞對5-HT的攝取，導致巨核細胞增殖分化和血小板生成、釋放受阻，從而引起血小板減少。應用舍曲林時應高度警惕其可致嚴重出血的風險，用藥過程中應密切監測患者血小板水平及血小板凝集功能；同時應注意避免與非甾體消炎藥(NSAIDs)、阿司匹林或其他可影響凝血功能的藥物合用。有2例[12-13]患者在應用舍曲林后出現言語性幻聽。本品能激動多巴胺(DA)能神經元突觸前膜上的5-HT2A受體，抑制DA釋放起到抗精神病效應；但同時能抑制DA再吸收，起到擬DA能效應，可惡化精神病性癥狀[14]。警示臨床使用舍曲林時應注意監測此類不良反應，出現精神癥狀及時對癥處理。

本研究為回顧性分析研究，納入臨床病例數據相對較少，所得結果與現有研究結論可能存在差異，需要進一步擴大樣本量。舍曲林不良反應涉及全身多個器官及系統，臨床表現復雜多樣，在臨床使用過程中應關注其不良反應表現。一旦明確，應盡早依據不良反應嚴重程度進行減量、停藥或改用其他藥物，同時針對其臨床癥狀作對癥處理。此外，臨床醫師和藥師應該加強對舍曲林所致不良反應的認識，加強用藥監護，做好患者用藥教育，以減少不良事件的發生。