利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染重癥肺炎的療效及其對血清中炎癥因子的影響

王紅軍，賈金廣，朱婉凌，魏 然，姚菲菲

(鄭州人民醫院，鄭州 450003)

革蘭陽性球菌感染是院內常見感染，好發于新生兒、流感患者、手術后患者及合并并發癥患者[1]。革蘭陽性球菌感染可引發患者體內炎癥反應、降低患者免疫力、引起并發癥，是院內感染致死的常見病原菌。革蘭陽性球菌感染所致重癥肺炎是其常見類型[2]。近年來隨著侵入性治療的逐漸增多，革蘭陽性球菌感染重癥肺炎發病率有所上升，耐藥性也逐漸增強。雖然目前可用于治療革蘭陽性球菌感染重癥肺炎的藥物種類繁多，但其治療效果存在爭議[3]。本研究分析利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染重癥肺炎療效及其對血清炎癥因子的影響，旨在尋找治療該病有效且安全的藥物。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究選取2017年4月～2019年5月在本院呼吸與危重癥醫學科治療的130例革蘭陽性球菌感染重癥肺炎患者作為研究對象。所有患者均留取血液、痰液及支氣管肺泡灌洗液行細菌培養，原菌培養結果確診為革蘭陽性球菌感染。患者癥狀表現為呼吸困難、肺部濕啰音、發紺、持續性發熱、咳嗽、咳黃色膿痰，符合中華醫學會呼吸病學分會2016年制定的重癥肺炎診斷標準[4]。將130例患者采用隨機數字表法分為觀察組(n=65)和對照組(n=65)，男性68例，女性62例；年齡20～68歲，平均年齡(39.32±3.47)歲。觀察組：男性38例，女性27例；年齡28～67歲，平均年齡(39.27±3.31)歲。對照組：男性30例，女性35例；年齡23～68歲，平均年齡(39.45±3.53)歲。兩組患者的年齡和性別無統計學差異(P>0.05)，一般資料具有可比性。所有患者均對本研究知情同意且簽署知情同意書。本研究經過本院醫學倫理會審核并批準。

納入標準：① 患者病原菌培養結果為革蘭陽性球菌感染。② 患者癥狀符合中華醫學會呼吸病學分會2016年制定的重癥肺炎診斷標準[4]。③ 患者實驗室檢查結果白細胞計數>10×109/L；CT結果顯示患者肺部有片狀陰影。

排除標準：① 研究前有長期使用研究中所用藥物史者,或行細菌培養前服用研究中所用抗生素者。② 對研究中所用藥物過敏者。③ 患者有合并心腦血管等多種疾病者或免疫系統功能障礙者。④ 特殊人群，如哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組患者的痰液細菌培養種類包括：感染金黃色葡萄球菌40例、糞腸球菌37例、屎腸球菌23例、人葡萄球菌17例、溶血葡萄球菌13例，均為試驗藥物非耐藥性者。兩組患者均在明確其癥狀和病史的情況下予以對癥治療，包括止咳、祛痰，維持患者電解質平衡，同時予以營養支持。在此基礎上，觀察組應用利奈唑胺葡萄糖注射液(Pfizer AS，國藥準字HJ20160301，規格300 ml∶利奈唑胺 600 mg與葡萄糖13.7 g)治療，靜脈滴注，600 mg/次，1次/12 h，療程為2周。對照組患者在常規治療的基礎上應用注射用鹽酸去甲萬古霉素[華北制藥股份有限公司,國藥準字H13020286,規格0.4 g(40萬單位,按C65H73Cl2N9O24計)]治療，靜脈滴注，0.8 g/次，1次/12 h，療程2周。治療期間持續監測患者的心率、呼吸和血壓狀況；治療期間逐日觀察患者的體溫、痰液性狀及痰量變化、血常規等臨床癥狀改善情況、不良反應發生情況，并作具體的記錄。入組患者的情況均根據癥狀相應給予頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦等效果較好的抗菌藥物，并根據臨床表現給予對癥支持治療，兩組患者其他用藥情況一致。最后，觀察并比較使用其他相同抗生素的兩組患者的治療效果。

1.3 血清炎癥因子檢測方法

所有患者于入院后第2天清晨使用抗生素前，以及出院前當天清晨采集空腹靜脈血5 ml置入真空管,于2 h內抽血，3000 r/min離心10 min后取血清于-70 ℃冰箱保存待測。采用免疫比濁法測定炎癥因子水平：測定的炎癥因子包括轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)；檢測儀器為7170型自動生化分析儀(日立公司)；檢測試劑盒及配套的校準品采用上海基恩科技有限公司的封閉試劑盒，檢驗過程嚴格按試劑和儀器操作說明書進行。記錄所有的檢測結果，然后根據患者不同分組結果進行比較。

1.4 療效標準

本研究療效標準參照中華醫學會呼吸病學分會2016年制定的重癥肺炎診斷標準[4]：① 患者治療后經過實驗室、病原學和影像學檢查結果均已恢復正常，臨床癥狀消失為痊愈。② 患者治療后經過實驗室、病原學和影像學檢查結果以及臨床癥狀中只有1項異常為顯效。③ 患者治療后經過實驗室、病原學和影像學檢查結果以及臨床癥狀中只有1項正常為好轉。④ 患者治療后經過實驗室、病原學和影像學檢查結果以及臨床癥狀無變化或加重惡化為無效。患者的治療總有效率(%)=(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總病例數×100。以用藥時間1周內出現血小板計數<100×109/L定義為血小板降低。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

治療2周后，觀察組患者總有效率(90.769%)，高于對照組(67.692%)，具有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者療效比較 n=65,n(%)

2.2 兩組患者的臨床癥狀改善時間比較

治療期間觀察兩組患者的體溫和咳嗽等臨床癥狀，兩組患者在治療期間臨床癥狀均逐步改善，但對比之下，觀察組的臨床癥狀改善時間均短于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療后的不良反應發生率比較

兩組患者治療期間均出現了個別不良反應病例，但較輕微，患者可耐受，可在不干預的情況下自行痊愈。觀察組有2例患者出現血小板降低、3例患者出現皮膚瘙癢、1例腹瀉，3例頭痛；對照組有3例患者出現血小板降低、2例患者出現皮膚瘙癢、1例腹瀉、2例頭痛。所有患者不良反應均在幾日內自行痊愈，兩組患者不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者的臨床癥狀改善時間比較 天

表3 兩組患者治療后的不良反應發生率比較 n=65,n(%)

2.4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較

治療期間檢測兩組患者的血清炎癥因子水平，觀察組和對照組治療前的TGF-β、CRP、IL-1和IL-2水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療后觀察組的TGF-β水平高于對照組，而CRP、IL-1和IL-2水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平比較

3 討論

近年來隨著侵入性治療措施和抗菌藥物使用增加，革蘭陽性球菌感染的治療愈加困難，治療中引發的并發癥也不斷增多[5]。革蘭陽性球菌感染多為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、高濃度慶大霉素耐藥球菌以及青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染[6-7]。通常情況下耐甲氧西林金黃色葡萄球菌多為皮膚軟組織等器官的外科感染，但內科中的呼吸和泌尿系統也是革蘭陽性球菌發生感染的重災區，給呼吸系統和泌尿系統疾病的治療帶來極大挑戰[8-9]。革蘭陽性球菌感染患者多為免疫力和抵抗力低下的群體，如老年和幼兒群體；原本已有合并癥導致免疫力低下的患者群體，如重癥肺炎患者。重癥肺炎是呼吸系統的急危重癥，病情進展迅速，臨床癥狀變化多端，極易引發多器官并發癥，是ICU致死率極高的疾病之一[10-11]。

去甲萬古霉素作為一種糖肽類大分子抗生素，因其對革蘭陽性球菌的良好殺菌作用，近年來一直作為治療革蘭陽性球菌感染重癥肺炎的常用藥物[12-14]。該藥能特異性地吸附在細菌細胞壁的外層、與肽聚糖的末端殘基結合、抑制細胞壁合成中的糖基化反應，也抑制轉肽酶的活性，從而干擾革蘭陽性球菌的細胞壁結構中肽聚糖的合成、抑制細菌的生長。自我國1959年發現去甲萬古霉素以來，其一直在治療革蘭陽性球菌感染方面中發揮重要作用[15-16]。不過隨著治療的增多，其耐藥性和不良反應也逐漸顯現。因而尋求有效藥物替代去甲萬古霉素治療成為必然[17-18]。利奈唑胺是近年來人工合成的特殊噁唑烷酮類結構抗菌藥物，于2000年獲得FDA批準使用[19-20]。利奈唑胺因其可以作用于精確的部位，以及特殊的作用方式抑制蛋白合成，且利奈唑胺肺組織藥物濃度高，因而具有優秀的抑菌消炎效果，同時不易引發細菌耐藥性。

本研究對比了去甲萬古霉素和利奈唑胺的治療效果及其對血清炎癥因子的影響。治療2周后，利奈唑胺治療的患者總有效率為90.769%，而采用甲萬古霉素治療患者的總有效率為67.692%，低于利奈唑胺治療組，提示利奈唑胺的抑菌療效強。通過觀察2種方案患者治療期間的癥狀也發現，利奈唑胺組的臨床癥狀改善時間較短，這表明其與其他藥物的作用方式不同。利奈唑胺只作用于翻譯系統的初始階段，精準抑制mRNA與核糖體的連接從而阻止形成70S起始復合物，阻止了細菌蛋白質的合成達到抑菌消炎效果，使得重癥肺炎患者癥狀迅速減輕。同時由于其不易誘導細菌耐藥性，不良反應也相對較小，治療的安全性與甲萬古霉素差異不大。這表現在2種方案治療患者血小板降低、皮疹、腹瀉等不良反應的發生率比較無統計學差異。研究表明，重癥肺炎患者的病原菌感染的同時會分泌大量的炎癥因子導致炎癥反應失衡[21]。本文中2種方案治療前患者TGF-β、CRP、IL-1和IL-2水平均有異常表現；通過2周的治療，各炎癥因子表現趨于正常，利奈唑胺組的TGF-β水平高于甲萬古霉素組，其CRP、IL-1和IL-2水平低于甲萬古霉素組，提示作為抗炎因子的TGF-β在治療后升高，機體的抗炎能力增強，而作為促炎性細胞因子CRP、IL-1與IL-2在治療后減弱，而且利奈唑胺的使用加速了機體自身炎癥反應的平衡，迅速扭轉人體炎癥失衡狀態，表現出了良好的抗炎效果。

綜上所述，利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染重癥肺炎可有效改善其癥狀和炎癥反應，并促進革蘭陽性球菌感染重癥肺炎患者迅速恢復，具有良好的可行性和安全性，可作為革蘭陽性球菌感染重癥肺炎較好的治療選擇藥物。