桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的Meta分析

徐寅鵬，張海龍，周 鵬，孟 菲*

(1 鄭州市第九人民醫(yī)院，鄭州 450000；2 河南省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

桉檸蒎腸溶軟膠囊是臨床常用的強效黏液溶解性祛痰藥物，是由桃金娘科桉屬、松科松屬等多種植物提取物制成的中成藥，臨床多用于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺部感染、支氣管擴(kuò)張等患者，可恢復(fù)患者黏液纖毛系統(tǒng)功能、修復(fù)機(jī)體的防御機(jī)制。將黏液稀釋后，可降低黏滯度，用于治療氣道的炎性反應(yīng)[1]。COPD是呼吸內(nèi)科常見疾病，是由有害物質(zhì)引起的異常炎癥反應(yīng)?；颊咭驓夤芗?xì)菌或病毒感染，導(dǎo)致支氣管黏性分泌物增加，造成肺通氣功能障礙。患者臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣喘、發(fā)熱等，主要是以促進(jìn)患者排痰、提高血氧飽和度的方式進(jìn)行治療[2]。隨著桉檸蒎腸溶軟膠囊在臨床上的廣泛使用，近年來有文獻(xiàn)報道了其輔助治療COPD患者的有效性，但試驗的質(zhì)量不一，缺乏系統(tǒng)評價。本研究使用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)地評價桉檸蒎腸溶軟膠囊對COPD的臨床輔助治療療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略

使用計算機(jī)對外文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，包括Embase、Cochrane Library、PubMed；中文數(shù)據(jù)庫檢索包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。中文檢索詞為“桉檸蒎腸溶軟膠囊”“切諾”“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”；英文檢索詞為“Eucalyptol Limonene and Pinene Soft Capsule”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“COPD”，并用自由詞和主題詞結(jié)合檢索，追溯納入文獻(xiàn)里引用的參考文獻(xiàn)，檢索時間設(shè)定為各個數(shù)據(jù)庫從建立到2020年4月。以CNKI為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 CNKI檢索策略

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 研究類型為桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療COPD的隨機(jī)對照臨床試驗。② 研究對象為年齡≥18歲的COPD患者，性別和種族不限，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)呼吸病分會制定的《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[3]。③ 干預(yù)措施：對照組患者給予常規(guī)抗感染、解痙、抗炎等治療；試驗組患者給予常規(guī)治療及桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療。④ 結(jié)局指標(biāo)：總有效率、用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、第1 s用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、FEV1/FVC和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 綜述性質(zhì)的研究。② 重復(fù)報道的研究。③ 僅有摘要的研究。④ 采用非隨機(jī)方法分組的臨床對照研究。⑤ 不符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究。⑥ 原始數(shù)據(jù)無法提取，聯(lián)系作者也不能獲取有效數(shù)據(jù)的研究。⑦ 數(shù)據(jù)合并混亂的研究。⑧ 非中、英文文獻(xiàn)的研究。⑨ 患者同時合并支氣管擴(kuò)張、哮喘、肺結(jié)核等其他疾病的研究。⑩ 患者在入組前已經(jīng)針對COPD進(jìn)行治療的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選

文獻(xiàn)提取時由2名獨立研究者篩選文獻(xiàn)，首先閱讀標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞。如果為隨機(jī)對照臨床試驗，則閱讀全文；如果存在意見不一致，可以討論進(jìn)行解決，或者由第3名外部研究者裁定分歧。采用Note Express v2.7版本軟件進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選和查重。

1.5 資料提取

根據(jù)預(yù)先設(shè)計的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)制作資料提取表，利用Note Express v2.7版本軟件和辦公軟件Excel提取管理研究資料。提取的研究資料：① 納入研究的基本信息：第一作者、研究類型、研究對象的基線特征、治療組和對照組納入病例數(shù)。② 具體干預(yù)措施細(xì)節(jié)：干預(yù)的藥物、劑型、給藥途徑。③ 主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率、FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、不良反應(yīng)發(fā)生率。④ 偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素。

1.6 納入研究偏倚風(fēng)險的評價

由上述2名獨立評價員按照Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊[4](Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)對隨機(jī)對照試驗(RCT)的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價，主要包括7個方面的內(nèi)容：① 隨機(jī)分配序列的生成。② 分配隱藏。③ 對受試者和研究人員施盲。④ 對結(jié)果評估員施盲。⑤ 結(jié)果數(shù)據(jù)不完整。⑥ 選擇性結(jié)果報告。⑦ 其他偏倚。臨床試驗采取隨機(jī)分配且分配方式隱藏、對受試者和研究者以及結(jié)果評價者實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整且無抄襲等情況均可評為“低偏倚風(fēng)險”，反之則為“高偏倚風(fēng)險”，未提及可視為“偏倚風(fēng)險不確定”，由此對研究質(zhì)量進(jìn)行判斷。

1.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

利用Excel 2010版導(dǎo)出所有需要的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料二分類變量用比值比(OR)為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量分別給出95%置信區(qū)間(CI)估計；計量資料連續(xù)性變量用均數(shù)差(MD)和95%CI表示；各納入研究結(jié)果間采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.1、I2≤50%時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，則Meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之若P<0.1、I2≥50%時，異質(zhì)性檢驗結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異，先分析異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若亞組分析的研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果組間異質(zhì)性過大或存在臨床異質(zhì)性時，采用描述性分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。擬采用“漏斗圖”評價納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)初次檢索數(shù)據(jù)庫錄入相關(guān)文獻(xiàn)68篇，其中CNKI 31篇、CBM 7篇、VIP 10篇、萬方數(shù)據(jù)庫20篇，均為中文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)錄入的36篇文獻(xiàn)后剩余32篇。閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、關(guān)鍵詞，排除9篇后初步篩選剩余23篇，閱讀全文后剔除不符合所設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻(xiàn)，最終納入15項RCT，共有1583例患者。本次研究未檢索到英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入的15篇文獻(xiàn)中包含了1583例患者，其中對照組783例，試驗組800例。在納入的15篇文獻(xiàn)中，有8篇具有總有效率指標(biāo)，有6篇具有FVC指標(biāo)、有9篇具有FEV1指標(biāo)、有7篇具有FEV1%指標(biāo)、有9篇具有FEV1/FVC指標(biāo)。見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的15項RCTs中，所有文獻(xiàn)均提及RCT的方法，其中3項研究[6,10,12]采用“隨機(jī)數(shù)字表法”；1項研究[7]采用“使用計算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成器”；1項研究[6]分配隱藏，所有研究均沒有實施盲法。有10篇報道[6,8,10-14]提及不良反應(yīng)發(fā)生率，但未做意向性分析且未采取措施保證受試者依從性。15篇文獻(xiàn)均未報告退出、失訪病例，無意向性分析。結(jié)果見表1，納入研究偏倚風(fēng)險見圖3和4。

圖3 偏倚風(fēng)險條形圖

圖4 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率

8項RCTs具有總有效率指標(biāo)，共有730例患者；各研究間無異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，試驗組的總有效率高于對照組[OR=5.74，95%CI(3.59，9.19)，(P<0.05)]。見圖5。

圖5 桉檸蒎腸溶膠囊治療CODP總有效率的森林圖

2.4.2肺功能FVC改善情況

6項RCTs具有肺功能FVC改善情況指標(biāo)，共有687例患者；各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗組患者的肺功能FVC改善情況優(yōu)于對照組[MD=0.28，95%CI(0.08，0.48)，P<0.05]。本研究依據(jù)疾病進(jìn)展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FVC的改善情況進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析。其中有4篇文獻(xiàn)針對急性期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間存在異質(zhì)性(P=0.0006,I2=83%)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FVC改善情況優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.39，95%CI(0.19，0.59)，P<0.05]。2篇文獻(xiàn)針對穩(wěn)定期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.58,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FVC改善情況相較于對照組，無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.04，95%CI(-0.11，0.20)，P>0.05]。見圖6。

圖6 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FVC的森林圖

2.4.3肺功能FEV1改善情況

9項RCTs具有肺功能FEV1改善情況指標(biāo)，共有912例患者；各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組患者的肺功能FEV1改善情況高于對照組[MD=0.24，95%CI(0.07，0.41)，P<0.05]。見圖7。

圖7 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FEV1的森林圖

本研究依據(jù)疾病進(jìn)展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FEV1的改善情況進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析。其中有4篇文獻(xiàn)針對急性期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1改善情況優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.45，95%CI(0.18，0.72)，P<0.05]。5篇文獻(xiàn)針對穩(wěn)定期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.84,I2=0%)；采用固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1改善情況相較于對照組，無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.07，95%CI(-0.01，0.14)，P>0.05]。

2.4.4肺功能FEV1%改善情況

7項RCTs具有肺功能FEV1%改善情況指標(biāo)，共有736例患者；各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗組患者的肺功能FEV1%改善情況高于對照組[MD=5.83，95%CI(1.92，9.75)，P<0.05]。本研究依據(jù)疾病進(jìn)展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FEV1%的改善情況進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析。其中有3篇文獻(xiàn)針對急性期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1%改善情況優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=10.27，95%CI(2.76，17.79)，P<0.05]。4篇文獻(xiàn)針對穩(wěn)定期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.75,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1%改善情況高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=2.67，95%CI(0.75，4.59)，P<0.05]。見圖8。

圖8 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FEV1%的森林圖

2.4.5肺功能FEV1/FVC改善情況

9項RCTs具有肺功能FEV1/FVC改善情況指標(biāo)，共有934例患者；各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組患者的肺功能FEV1/FVC改善情況優(yōu)于對照組[MD=5.79，95%CI(2.65，8.92)，P<0.05]。本研究依據(jù)疾病進(jìn)展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊對患者肺功能FEV1/FVC的改善情況進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析。其中有5篇文獻(xiàn)針對急性期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=91%)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1/FVC改善情況優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=8.50，95%CI(4.89，12.11)，(P<0.05)]。4篇文獻(xiàn)針對穩(wěn)定期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.57,I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的肺功能FEV1/FVC改善情況優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=2.21，95%CI(0.38，4.04)，P<0.05]。見圖9。

圖9 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD改善肺功能FEV1/FVC的森林圖

2.4.6不良反應(yīng)發(fā)生率

7項RCTs記錄有不良反應(yīng)的發(fā)生，共有695例患者；各研究間無異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相較于對照組，無統(tǒng)計學(xué)差異[OR=0.94，95%CI(0.53，1.67，(P>0.05)]。本研究依據(jù)疾病進(jìn)展期不同，將桉檸蒎腸溶軟膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析。其中有3篇文獻(xiàn)針對急性期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間存在異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)；采用固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相較于對照組，無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.90，95%CI(0.40，2.04)，P>0.05]。4篇文獻(xiàn)針對穩(wěn)定期COPD患者，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示研究間無異質(zhì)性(P=0.96,I2=0%)；采用固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相較于對照組，無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=0.97，95%CI(0.43，2.19)，P>0.05]。見圖10。

圖10 桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

2.4.7敏感性分析

采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析的結(jié)果基本一致，提示敏感性較高、結(jié)果穩(wěn)定性良好。

2.4.8發(fā)表偏倚

對桉檸蒎腸溶軟膠囊輔助治療COPD的總體有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，散點分布95%CI內(nèi)的頂部和中部，左右兩側(cè)基本對稱；結(jié)合Egger’s檢驗結(jié)果(t=2.32，P=0.059)，提示納入研究存在明顯發(fā)表偏倚可能性較低。見圖11。

圖11 總有效率漏斗圖

3 討論

COPD患者藥物治療目的是減輕其癥狀，減少急性發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。臨床使用抗菌藥物治療時有可能會產(chǎn)生大量的多重耐藥菌株，肺部感染較難控制，痰液逐漸增多，最終阻塞氣道，引起患者肺功能指標(biāo)下降、動脈血PaO2下降、PaCO2升高，致使病情加重。因此，祛痰、改善肺功能成為治療COPD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[20]。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病基層診治指南(2018版)》[3]，COPD患者可給予抗感染、解痙、抗炎等方式進(jìn)行常規(guī)治療，其中使用的抗菌藥物、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等經(jīng)過大量的臨床研究和相關(guān)指南推薦，均具有較好的有效性；同時應(yīng)根據(jù)患者的年齡、肌酐清除率、疾病進(jìn)展期等情況合理調(diào)整藥物劑量，以保障常規(guī)治療藥物的安全性。

桉檸蒎腸溶軟膠囊主要由桉油精、檸檬烯和α-蒎烯組成。其中，桉油精具有抗菌消炎、解熱、平喘的功效；檸檬烯具有鎮(zhèn)咳、促排痰、緩解支氣管平滑肌痙攣的作用；α-蒎烯有抗真菌、鎮(zhèn)咳、化痰的作用。同時，桉檸蒎腸溶軟膠囊可堿化分泌物、改善黏液的pH和黏滯度、加強纖毛的清除能力、改善氣道堵塞情況[8]，因而可較好地改善患者的肺功能。

3.1 療效分析

Meta分析結(jié)果顯示桉檸蒎腸溶軟膠囊試驗組治療COPD的總有效率、FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC均優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明桉檸蒎腸溶軟膠囊可有效改善COPD患者的臨床體征。亞組分析顯示桉檸蒎腸溶膠囊治療COPD穩(wěn)定期患者一段時間后，肺功能FVC和FEV1的改善無統(tǒng)計學(xué)差異。肺功能FVC穩(wěn)定期亞組分析研究的異質(zhì)性較大，分析其可能的原因為鄧燕等[16]研究的患者入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲；陳公平等[14]研究的患者入選年齡為60～80歲。肺功能FEV1穩(wěn)定期亞組分析改善無統(tǒng)計學(xué)差異，研究的異質(zhì)性較大，分析其可能的原因為5項研究中兩組納入COPD患者標(biāo)準(zhǔn)略有不同，有穩(wěn)定期中重度患者，也有穩(wěn)定期高風(fēng)險患者。

3.2 安全性分析

納入的7項研究報道了桉檸蒎腸溶軟膠囊的不良反應(yīng)，進(jìn)行亞組分析后，急性期和穩(wěn)定期研究所出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀較輕且發(fā)生率低，并且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。提示桉檸蒎腸溶軟膠囊安全性較高、耐受性良好。但鑒于納入的臨床報道均是短期研究,其長期安全性尚不明確。

3.3 研究質(zhì)量分析

本系統(tǒng)評價仍存在一定的局限性：① 大部分研究為小樣本研究且未提及樣本量的估算依據(jù)。② 沒有檢索到相關(guān)的英文文獻(xiàn)。③ 在15項試驗中只有4項研究詳細(xì)描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生過程的方法，只有1項試驗分配隱藏，所有試驗均未報告盲法。④ 研究中試驗組與對照組男女病例數(shù)不同，患者病情程度也不同，可能會產(chǎn)生報告偏倚。

綜上所述，目前的證據(jù)顯示桉檸蒎腸溶軟膠囊治療COPD有較好療效，不良反應(yīng)發(fā)生率較低、安全性良好，因此，有一定的臨床推廣價值。建議我國在今后的臨床研究中，設(shè)計更多、更合理、多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步驗證其療效，克服目前的局限性，更好地評價桉檸蒎腸溶軟膠囊的有效性和安全性。