中藥注射劑臨床應用ADR 分析

張 麗，王瑞杰 王吉全△，胡增軍，謝曉峰，楊曉燕，魏燕萍，牛建雄

（1.白銀市中西醫結合醫院，甘肅 白銀 730900；2.靖遠縣人民醫院，甘肅 靖遠 730600）

中藥注射劑是指以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶液的滅菌粉末供注入體內的制劑[1]。與傳統的中藥用法相比，中藥注射劑具有以下幾個優點[2]：（1）藥效迅速、作用可靠；（2）劑量準確、療效高；（3）避免部分口服給藥的局限性；（4）發揮定向或定位作用。隨著疾病譜的變化，中藥注射劑在治療急癥、重癥方面療效卓越，在心腦血管疾病中具有較好的臨床療效，在防治惡性腫瘤中具有很大的優勢。作為一種創新的中藥制劑，中藥注射劑品種逐年增多，應用范圍越來越廣，使用人數也大幅度增加，這就導致中藥注射劑在臨床的濫用問題也日益增多，其安全性問題也受到各方面的重視。2018年藥品不良反應/事件報告中，涉及懷疑及嚴重藥品中藥占23.3%，靜脈注射給藥占48.7%，其他注射給藥占0.6%，口服給藥占43.6%，其他給藥途徑占7.1%，例次數排名靠前的類別分別是活血化瘀類、清熱解毒類、涼開類、益氣養陰類[3]。本文通過搜集醫院中藥注射劑不良反應報表，總結分析中藥注射劑發生ADR 的主要原因，普及中藥注射劑臨床應用指導原則，為臨床合理應用中藥注射劑提供參考。

1 臨床資料

收集2019 年10 月—2020 年6 月靖遠縣人民醫院收治的住院患者中使用中藥注射劑的患者。共使用18 種中藥注射劑，所用中藥注射劑類別主要有：（1）活血化瘀類：血栓通（凍干）、丹參、丹紅、紅花、丹參多酚酸鹽、疏血通、舒血寧注射液；（2）清熱解毒類：喜炎平、痰熱清、雙黃連、蓮必治、熱毒寧、柴胡注射液；（3）補益類：參附、生脈、刺五加、黃芪注射液；（4）其他類：血必凈。

2 方法

2.1 納入與排除方法

納入標準：（1）本院所有使用所涉及的18 種中藥注射劑治療的住院患者；（2）臨床病例資料完整；（3）所選患者均配合調查。

排除標準：（1）肝腎功能障礙者；（2）患有精神類疾病無法正常溝通者。

2.2 調查方法

采用“國家藥品不良反應監測網”提供的《藥品不良反應/事件報告表》對患者進行調查，具體內容包括患者的一般情況（姓名、性別、住院時間、治療藥物名稱、過敏史等）、用藥情況（是否首次用藥、使用時間、頻次、劑量等）、藥物不良反應發生情況、合理用藥情況等。問卷由經過培訓的調查人員采用當面咨詢、翻閱病例和電話咨詢相結合的方式，由調查人員按照要求填寫表格。

2.3 不良反應結果判斷方法

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》、藥品說明書結合相關文獻資料，將不良反應事件與藥物因果關系進行評級，分為：可能、很可能、肯定相關、可能相關、待評價、無法評價6 級，其中“肯定”“很可能”和“可能”判定為發生不良反應。中藥注射劑不良反應發生率表示方法采用國際醫學科學組織委員會（CIOMS）推薦方法：十分常見（≥10%）、常見（1%～10%，含1%）、偶見（0.1%～1%，含0.1%）、罕見（0.01%～0.1%，含0.01%）、十分罕見（<0.01%）。

2.4 統計學方法

本次研究中的數據均使用SPSS 22.0 進行分析，其中符合正態分布的進行χ2分析，并使用多因素logistic回歸分析危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

不良反應發生率=發生不良反應例數÷總的使用中藥注射劑例數×100%，不良反應占比=發生不良反應例數÷某種中藥注射劑使用例數×100%。

3 結果

3.1 中藥注射劑的不良反應發生情況

整理總結靖遠縣人民醫院2019 年10 月—2020 年6 月的不良反應報告，總共178 例，其中中藥有28 例，中藥注射劑有26 例，中藥不良反應發生占比為15.73%，中藥注射劑不良反應發生率為14.61%，中藥注射劑在中藥不良反應發生的占比為92.86%。

3.2 不同中藥注射劑的不良反應發生情況

收集靖遠縣人民醫院2019 年10 月—2020 年6 月收治的住院患者14 271 例，其中選擇使用中藥注射劑的患者共13 634 例，中藥注射劑的使用率為95.54%，發生不良反應的有26 例，總不良反應發生率為0.19%。其中，有9 種中藥注射劑發生了不良反應，不良反應發生率排在前三的分別是刺五加注射液（2.99%），熱毒寧注射液（2.5%），血必凈注射液（2.38%）。不良反應發生占比排在前三的分別是注射用血塞通（凍干）（23.08%），注射用丹參多酚酸鹽（19.23%），丹參注射液（15.38%），詳見表1。

表1 中藥注射劑不良反應發生情況統計表

3.3 單因素分析

對發生不良反應的病例與未發生不良反應的病例，在性別、年齡、是否有藥物過敏史、是否合理用藥、是否首次使用中藥注射劑等方面的差異，進行單因素分析。結果顯示，患者的性別對不良反應的發生沒有顯著影響（P>0.05），患者的年齡、文化程度、是否辨證用藥、是否首次用藥、藥物過敏史等差異均具有統計學意義（P<0.05），詳見表2。

表2 中藥注射劑不良反應的單因素分析

續表2

4 討論

中藥注射劑是我國中藥傳統工藝與現代科技結合而成的獨特制劑。目前，品種已有上千種，應用范圍廣泛。由于中藥注射劑多由數種藥材組成，原料受采摘時間、氣候等外圍條件影響較大，造成產品均一性較差。且存在多糖、蛋白質、鞣質等大分子物質，極易在體內被識別為抗原，導致機體出現過敏反應。

本次研究對靖遠縣人民醫院就診的住院患者進行回顧性分析，探析藥物種類、患者自身狀況和用藥情況對藥物不良反應的影響。在入選的患者中，總不良反應發生率為0.19%，屬于“偶見”不良反應。在對使用較廣泛的18 種中藥注射劑進行分類研究顯示，造成不良反應發生率較高的注射劑種類有：刺五加、熱毒寧、血必凈、雙黃連等。可見，中藥注射劑不良反應主要發生在清熱解毒、補益和活血化瘀類，這與之前的報道也大致相符，究其原因主要是因這幾個種類的中藥注射劑在臨床廣泛應用。

根據本次單因素分析，患者的年齡、文化程度、是否辨證用藥、是否首次用藥、藥物過敏史等均明顯影響了不良反應的發生。本次收集的不良反應數據主要反映在老年人，占65.38%，原因主要是老年人常伴隨其他疾病，接受多種藥物治療，易發生藥物之間的互相干擾。此外，高齡患者對藥物的代謝能力減弱，肝腎功能減退，使藥物的活性產物堆積誘發不良反應，而且，老年人的免疫功能減退，自身抵抗力弱也是造成這一結果的原因之一。本次研究，大專及以下患者發生不良反應占80.77%，由于這部分患者的文化素質較低，不易接受臨床藥師及醫師囑托，用藥依從性不好，在用藥期間隨意調整滴速，甚至有些患者隱瞞病情，這些都是引發不良反應的原因之一。有藥物過敏史的患者在使用中藥注射劑時更易出現不良反應，本次研究發生不良反應的患者有藥物過敏史的占80.77%，這也與多數專家的研究結果一致。因此，醫生在用藥前應該詳細詢問患者是否有食物或者藥物的過敏，避免不良反應的發生。針對不適宜用藥情況做以下總結：（1）適應證不適宜，主要是未進行中醫辨證施治；（2）用法用量不適宜，主要表現在溶媒選擇不當、超劑量用藥等；（3）聯合用藥不適宜，主要是中藥注射劑聯用功效相似的西藥。

4.1 適應證不適宜

辨證施治是中醫治病的精髓所在，中藥注射劑是在中醫藥理論指導下進行臨床應用的，應堅持辨證施治，而不僅僅是“辨病用藥”。本研究所收集的不良反應報告中，未進行中醫辨證的占到92.31%，這就導致藥不對癥，不僅不能治療疾病，還有可能延誤病情。如所收集報告中丹參注射液用于“肺部感染”的治療，查閱其說明書及其他相關資料顯示，丹參注射液具有活血化瘀、通脈養心功效，主要用于冠心病胸悶、心絞痛的治療，無資料顯示可用于“上呼吸道感染”的治療。不同類型血瘀證所用活血化瘀藥物也不完全相同，如體質虛弱者益氣養血；寒凝血瘀者溫陽活血；氣滯血瘀者行氣通脈，此外還應綜合考慮寒熱、虛實以及緩急等臨床特征，針對不同患者具體情況給予個體化治療[4]。臨床中應用中藥注射劑若未辯證，無形中增加了藥物不良反應的發生率，治療中藥不對癥起不到相應的治療作用，延誤患者病情，增加患者的經濟負擔，也造成不必要的醫療資源浪費。

4.2 用法用量不適宜

中藥注射劑臨床應用指導原則中指出：中、西藥注射劑應謹慎聯合使用，如確需聯合用藥時，盡可能選擇不同的給藥途徑（如穴位注射、靜脈注射）。必須同一途徑用藥時，應將中、西藥分開使用，謹慎考慮兩種注射劑的使用間隔時間，嚴禁混合配伍，即中西藥注射劑之間要“沖管”，且沖管時間不少于30 min。本研究所抽病例中藥注射劑與其他注射劑聯合應用時，沒有開具“沖管”醫囑，病程中也沒有注明需要“沖管”的記錄。中藥注射劑的成分比較復雜，缺乏良好穩定性，稀釋后會有不溶性微粒出現，這類微粒大量進入機體會出現明顯不適感，引起變態反應，嚴重情況下會直接導致死亡。如若在治療后不進行沖管操作，直接應用其他注射劑，殘留在輸液管里的中藥成分與西藥制劑發生反應，進入機體危害健康。

4.3 聯合用藥不適宜

中藥注射劑屬于中成藥，臨床指導原則中對不同中成藥的使用方法以及使用劑量都有明確說明規定。對于說明書中確定了使用劑量的中藥注射劑，則在臨床治療具體應用期間不可高出規定的劑量。因中藥注射劑是靜脈給藥，藥物沒有吸收過程直接進入血液循環，若用量超出說明書規定，則有可能引發不良反應。在臨床應用中，由于部分醫生對中藥制劑缺乏全面系統的了解，認為中藥不會有副作用出現，所以在使用劑量上沒有重視，隨意擴大劑量，因而出現超劑量用藥情況；其次，由于中藥注射劑成分較為復雜，所以對溶媒的要求較高，一般用藥時盡量選擇說明書推薦的溶媒，更換溶媒時要有充足的證據。溶媒量也不宜隨便增減，增加溶媒量使得藥物濃度稀釋，起不到治療作用，減少溶媒量使藥物濃度增加，增加不良反應的發生。

綜上所述，臨床常用的中藥注射劑是活血化瘀類、清熱解毒類以及補益類，不合理用藥也大多出現在這幾類藥中，中藥注射劑未辨證使用也在臨床中屢見不鮮，究其原因主要表現在以下方面：（1）醫師對疾病認識不足，尤其是西醫師，他們缺少中醫藥傳統知識的培訓，對病癥判斷不夠準確，且多數醫師直接不辯證，這就導致臨床濫用中藥注射劑；（2）藥品說明書內容欠缺，中藥制劑說明書中大多內容缺失，如不良反應、禁忌證、注意事項、藥動學等，在說明書中沒有具體內容，都以“尚不明確”概括，這就導致在應用過程中無法預測此藥的利弊，可能會發生的不良反應等；（3）說明書中適應證將藥品的功效放大，如將中藥的清熱解毒作用與西藥的抗菌、抗病毒作用等同，這就無意間放大該藥的適應證，清熱解毒對于虛寒證的發熱是無效的，相似的還有活血化瘀類的中藥注射劑，不區分血瘀證的類型，統統使用一種活血化瘀藥，嚴格該藥適應癥的范疇；（4）在用法用量上，說明書只是針對大多數人群，沒有特殊人群的使用說明，比如老年患者或兒童，他們機體的代謝與成人不同，同樣給予常規劑量易引起不良反應。

合理用藥是杜絕不良反應發生的關鍵之一。患者的年齡、文化程度、是否辨證用藥、是否首次用藥、藥物過敏史等是造成不良反應的危險因素。在臨床使用中，應規范用藥，加強用藥管理，加強對臨床醫師、臨床藥師、護理工作者合理用藥的培訓，進一步解讀說明書內容及相關注意事項，從用藥的各個環節提高臨床用藥規范性。對于說明書中未作出明確規定的如藥液放置時間、聯合用藥等方面應加強研究，盡快提供可參考的依據。為保證合理用藥，必須加強中藥注射劑使用中的重視，嚴格核對醫囑，用藥期間嚴密監測，定期做好醫囑點評工作，以便及時發現醫院中藥注射劑用藥問題，及時處理，最大程度保證中藥注射劑使用合理性，盡可能減少中藥注射劑發生的不良反應。