種植體摻離子表面改性技術(shù)及其促進(jìn)骨結(jié)合的研究進(jìn)展

俞 舟，黃廷賁，王慧明，楊國(guó)利

基于臨床醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步與材料科學(xué)的發(fā)展，口腔種植技術(shù)日趨成熟，其在修復(fù)牙列缺損方面的突出表現(xiàn)解決了該類(lèi)患者許多的問(wèn)題，被譽(yù)為“人類(lèi)的第三副牙齒”。相比于傳統(tǒng)的活動(dòng)義齒，種植牙無(wú)論是在美觀(guān)還是咀嚼、發(fā)音等功能方面，修復(fù)效果顯著提升，極大改善了患者的生活質(zhì)量。種植牙的成功率很大程度上有賴(lài)于種植體與牙槽骨之間形成緊密的骨結(jié)合。研究表明，種植體植入后，宿主會(huì)對(duì)植體產(chǎn)生一系列復(fù)雜且關(guān)聯(lián)的反應(yīng)，其中包括炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等，而免疫反應(yīng)的程度直接影響種植體的穩(wěn)定性和宿主的健康狀態(tài)。在臨床應(yīng)用中，促進(jìn)種植體與人體牙槽骨間的骨結(jié)合是種植成功的關(guān)鍵。大量研究也致力于通過(guò)種植體表面改性技術(shù)，以提高生物相容性，促進(jìn)骨結(jié)合[1]。因此，本文通過(guò)總結(jié)種植體表面改性技術(shù)現(xiàn)狀、離子摻入技術(shù)及其具體相關(guān)機(jī)制，來(lái)明確未來(lái)的發(fā)展方向。

1 種植體表面改性技術(shù)現(xiàn)狀

種植體表面改性技術(shù)是通過(guò)對(duì)種植體表面進(jìn)行活化處理，即改變材料表面的結(jié)構(gòu)、成分、形態(tài)等物理化學(xué)性質(zhì)，以期提高種植體的穩(wěn)定性及生物相容性，并賦予其一些特殊的性能，從而提高種植的成功率。

目前，種植體表面改性根據(jù)其技術(shù)原理不同可分為三類(lèi)：一是物理方法，如噴砂酸蝕[2-3]、激光處理[4]、等離子噴涂、陶瓷化處理等，該類(lèi)方法主要是適當(dāng)改變種植體表面的粗糙度、表面形貌及電荷比例等，提高成骨相關(guān)因子、細(xì)胞、組織的粘附來(lái)促進(jìn)成骨[5-6]；二是化學(xué)方法，如微弧氧化[7]、電化學(xué)沉積[8]、陽(yáng)極氧化、溶膠-凝膠技術(shù)、酸堿處理等；三是生物方法，如表面硅烷化[9]、光化學(xué)接枝、蛋白固定等。后兩類(lèi)方法主要是通過(guò)在種植體表面制備無(wú)毒、無(wú)副作用的生物活性涂層，提高其骨誘導(dǎo)及骨傳導(dǎo)能力，使種植體與牙槽骨之間形成良好的骨結(jié)合。基于種植體表面改性技術(shù)的多樣性及其在促進(jìn)種植體骨結(jié)合方面所表現(xiàn)出的巨大潛力，我們對(duì)種植體表面改性技術(shù)進(jìn)行了相應(yīng)整理。

2 種植體表面改性技術(shù)

2.1 電化學(xué)沉積技術(shù)

早在19世紀(jì)初，金屬電化學(xué)沉積就已出現(xiàn)，其發(fā)展時(shí)間較長(zhǎng)，工藝也相對(duì)成熟。電化學(xué)沉積是指在外加電場(chǎng)的作用下，通過(guò)電極上發(fā)生氧化還原反應(yīng)，使得電解液中的離子發(fā)生遷移，從而獲得所需鍍層。電化學(xué)沉積技術(shù)[10]可以在各種復(fù)雜的材料表面上進(jìn)行沉積，并且所獲得涂層的均勻溫度，具有一致性；其次，電化學(xué)沉積可控性強(qiáng)，可通過(guò)調(diào)節(jié)電壓、沉積時(shí)間、溫度等參數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)涂層表面形貌的控制；再者，電化學(xué)沉積成本較低、操作簡(jiǎn)便。諸多優(yōu)點(diǎn)使得電化學(xué)沉積技術(shù)發(fā)展迅速，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)用材料領(lǐng)域之中。

2.2 微弧氧化法

近幾年，陶瓷材料因其獨(dú)特的性能受到了廣泛關(guān)注，而微弧氧化法作為一種能夠進(jìn)行陶瓷化處理的技術(shù)，也隨之在材料領(lǐng)域大量應(yīng)用。有關(guān)微弧氧化的研究，其發(fā)展可以追溯到20世紀(jì)30年代初期，德國(guó)科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)了高壓電場(chǎng)作用于金屬表面可發(fā)生放電現(xiàn)象。從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，各個(gè)國(guó)家紛紛加快了對(duì)該技術(shù)的研究。目前，此項(xiàng)技術(shù)己成為表面處理領(lǐng)域中較為活躍的研究?jī)?nèi)容并進(jìn)入工業(yè)應(yīng)用階段。微弧氧化法是指選擇鋁、鎂、鈦等有色金屬作為陽(yáng)極，向陽(yáng)極上加載工作電壓，使其突破傳統(tǒng)工作電壓的法拉第區(qū)，其放電所產(chǎn)生的高溫高壓狀態(tài)使得放電通道的離子氣化，形成等離子體，促使金屬原子與電解液中的氧結(jié)合，從而在金屬表面原位生成一層以金屬氧化物為主的陶瓷膜層。該涂層具有良好的耐磨性、耐腐蝕性，同時(shí)還增強(qiáng)了原有金屬的性能。由于電解質(zhì)也參與該過(guò)程，故可通過(guò)配置不同成分的電解液，制得含豐富鈣磷元素的氧化膜。然而，對(duì)于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，陶瓷膜層的生物相容性和生物活性有待進(jìn)一步提高，可通過(guò)摻入羥基磷灰石等材料加以改善[11]。

2.3 等離子噴涂技術(shù)

等離子噴涂是20世紀(jì)50年代后期發(fā)展起來(lái)的一種新工藝技術(shù)。作為較早應(yīng)用于材料表面改性的方法，等離子噴涂技術(shù)采用溫度高達(dá)10 000 ℃以上的高速等離子射流作為熱源，將待噴涂的金屬、合金、陶瓷等材料經(jīng)高溫熔融后，高速?lài)娡坑诮?jīng)預(yù)處理的材料表面上，形成均勻而附著牢固的涂層。該技術(shù)具有沉積效率高、涂層均勻、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，是研究成熟、應(yīng)用較廣的一種方法[12]。但該方法所制備的涂層與材料表面間多為物理結(jié)合，結(jié)合強(qiáng)度不高。同時(shí)在種植體表面改性應(yīng)用中，多以制備羥基磷灰石涂層為基礎(chǔ)；由于等離子噴涂技術(shù)的熱源溫度高達(dá)10 000 ℃，羥基磷灰石在高溫狀態(tài)下易分解，影響涂層的穩(wěn)定性與生物相容性，故限制了其在口腔臨床中的應(yīng)用[13]。

2.4 水熱法

種植體表面所需的涂層要求形貌均一穩(wěn)定，而水熱法恰好能夠滿(mǎn)足這一要求。“水熱”一詞大約出現(xiàn)在150年前，原本用于描述地殼中的水在溫度和壓力聯(lián)合作用下的自然過(guò)程。20世紀(jì)70年代，水熱法逐漸發(fā)展用于晶體材料的合成。水熱法是指在密閉的壓力容器中，以水溶液作為反應(yīng)介質(zhì)，在100～250 ℃溫度范圍內(nèi)所進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)[14]。該方法工藝簡(jiǎn)便、成本低、反應(yīng)可控，廣泛用于材料制備、化學(xué)反應(yīng)及處理等領(lǐng)域。文獻(xiàn)表明，水熱法可用于制備可控尺寸的微/納米結(jié)構(gòu)，所得的樣品形貌均一穩(wěn)定[15-16]。并且大量研究證實(shí)，種植體表面的納米級(jí)修飾可以影響細(xì)胞的行為，如促進(jìn)細(xì)胞的歸巢等，從而有利于成骨活動(dòng)[17-18]。因此水熱法同樣被認(rèn)為是一種經(jīng)濟(jì)、有效的納米材料制備方法，其應(yīng)用前途十分廣闊。

2.5 溶膠-凝膠法

1986年美國(guó)科學(xué)家Yamane等報(bào)道了溶膠-凝膠法。其將所需涂層的配料制備成溶液，進(jìn)行水解、縮合等化學(xué)反應(yīng)，形成溶膠，將溶膠涂布至材料表面，經(jīng)溶劑揮發(fā)后溶膠發(fā)生縮聚反應(yīng)而膠化，形成凝膠膜，再經(jīng)干燥、熱處理后形成涂層。該方法具有反應(yīng)條件溫和、可控等優(yōu)點(diǎn)，在玻璃、氧化物涂層、功能陶瓷粉料，尤其是傳統(tǒng)方法難以制備的復(fù)合氧化物材料、高臨界溫度氧化物材料的合成中有廣泛的應(yīng)用，但制備過(guò)程十分復(fù)雜，周期也相對(duì)較長(zhǎng)。并且凝膠在干燥過(guò)程中會(huì)發(fā)生劇烈收縮，易使涂層開(kāi)裂、不穩(wěn)定。這些問(wèn)題都有待于進(jìn)一步解決。

2.6 仿生沉積法

仿生沉積法是指在外界條件下模擬人體內(nèi)羥基磷灰石的礦化機(jī)制，將材料置于與人體體液類(lèi)似的模擬體液之中，從而在材料基底表面自然沉積獲得生物涂層。通過(guò)該方法制備出的涂層與人體內(nèi)構(gòu)成骨組織的無(wú)機(jī)礦物質(zhì)具有相似的微觀(guān)結(jié)構(gòu)與組成。且沉積的溫度為37 ℃，與人體的溫度水平一致，利于蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)的沉積和保持良好活性。但該方法制備周期較長(zhǎng)，所獲得涂層的強(qiáng)度不足，同時(shí)對(duì)模擬體液的配制有著嚴(yán)格的要求[19]。

2.7 聚多巴胺(Polydopamine, PDA)的表面改性

近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)即使在潮濕條件下，海洋貽貝也可以附著在金屬、巖石等多種不同材料的表面，這有賴(lài)于貽貝粘附蛋白(Mussel adhesion protein, MAP)的主要成分。受到貽貝粘附能力的啟發(fā)，研究人員已開(kāi)發(fā)出一種通用的聚多巴胺，它可以附著于各種有機(jī)和無(wú)機(jī)材料，例如金屬、玻璃、陶瓷和其他合成聚合物。通過(guò)PDA涂層共價(jià)修飾鈦表面上的固定Ⅰ型膠原的兩步法即可促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞粘附和早期成骨分化。

3 種植體表面摻離子改性促進(jìn)骨結(jié)合的機(jī)制

3.1 鋰離子

在諸多單價(jià)元素之中，鋰元素因其在成骨活動(dòng)中的突出表現(xiàn)而備受關(guān)注。一般而言，鋰元素是治療躁郁癥及其他精神類(lèi)疾病藥物的主要成分。國(guó)外學(xué)者在一項(xiàng)研究中偶然發(fā)現(xiàn)，接受適宜劑量鋰鹽治療的患者在某幾個(gè)特定區(qū)域如腰椎和股骨近端均具有較高的骨密度[20]。進(jìn)一步研究證明，鋰離子能夠抑制糖原合成激酶3(Glycogen synthase kinase3β， GSK-3β)的生成，而GSK-3β是Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子[21-22]。眾所周知，Wnt信號(hào)通路在骨形成和改建過(guò)程中具有重要作用[23]。此外，一些研究表明，在骨/軟骨骨折愈合過(guò)程中，鋰離子能夠激活β-連環(huán)蛋白所介導(dǎo)的T細(xì)胞因子依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)成骨活動(dòng)，而β-連環(huán)蛋白正是Wnt信號(hào)通路中的重要介質(zhì)[24]。我們知道，成骨細(xì)胞可產(chǎn)生核因子κB(nuclear factor kappa-B， NF-κB)配體受體激活劑RANKL，刺激破骨細(xì)胞的產(chǎn)生[25]。同時(shí)，成骨細(xì)胞也產(chǎn)生骨保護(hù)素OPG，與RANKL產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用，通過(guò)高親和力與RANKL結(jié)合，有助于減少破骨細(xì)胞形成。OPG與RANKL的平衡是骨形成的重要因素，而骨保護(hù)素OPG的表達(dá)也受到Wnt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[26-28]。鋰離子可以通過(guò)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，促進(jìn)OPG表達(dá)，介導(dǎo)RANKL/OPG信號(hào)軸，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡，即促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞的形成，從而達(dá)到增強(qiáng)成骨過(guò)程的目的。因此，鋰元素能夠有效促進(jìn)種植體與牙槽骨間的骨結(jié)合，可以為臨床應(yīng)用提供新的治療方向和思路。

3.2 鋅離子

作為人體必需的微量元素之一，鋅不僅和人體骨骼生長(zhǎng)發(fā)育息息相關(guān)，更是人體內(nèi)許多金屬酶結(jié)構(gòu)形成、催化調(diào)節(jié)功能正常行使的關(guān)鍵，而堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)則是其中之一。作為成骨過(guò)程中不可缺少的一部分，堿性磷酸酶是糖基磷脂酰肌醇錨定的鋅金屬化糖蛋白。成骨細(xì)胞在成熟過(guò)程中釋放堿性磷酸酶，催化磷酸單酯水解為無(wú)機(jī)磷酸鹽。本質(zhì)上，它們的作用是營(yíng)造一個(gè)堿性的環(huán)境，有利于無(wú)機(jī)磷酸鹽沉淀和礦化到成骨細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)上[29]。大量研究表明，在骨改建過(guò)程中，鋅可從骨組織中釋放，微環(huán)境中多余的鋅能阻止破骨細(xì)胞的骨吸收，并刺激成骨過(guò)程[30]。ZIP1作為一種普遍存在于質(zhì)膜上的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)破骨細(xì)胞對(duì)鋅的攝取，并且對(duì)破骨細(xì)胞的分化具有顯著地抑制作用，而鋅能夠促進(jìn)ZIP1過(guò)表達(dá)。此外，ZIP1還能阻斷NF-κB的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。與此同時(shí)，鋅也能抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞中的基礎(chǔ)NF-κB水平，而這些均對(duì)破骨細(xì)胞的分化至關(guān)重要[31-32]。進(jìn)一步研究表明，鋅離子能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞膠原基質(zhì)的生成[33-34]。膠原基質(zhì)的增加促使成骨細(xì)胞與基質(zhì)整合素α2β1的結(jié)合增加，介導(dǎo)MAPK通路，激活A(yù)LP和Runx2基因轉(zhuǎn)錄，最終上調(diào)骨鈣素的表達(dá)，促進(jìn)成骨。

3.3 鈷離子

眾所周知，骨骼是高度血管化的組織，骨組織完整性的維持有賴(lài)于血管和骨細(xì)胞之間的密切關(guān)系。血管是骨細(xì)胞傳遞氧、營(yíng)養(yǎng)素、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和生長(zhǎng)因子等的主要通道，同時(shí)骨血管還參與協(xié)調(diào)造血過(guò)程。因此，血管生成在骨骼發(fā)育、修復(fù)和重塑中起關(guān)鍵作用。同樣，理想成骨過(guò)程的建立需要快速和良好的新生血管的形成，這不僅為細(xì)胞生存和增殖提供營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，還促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢到種植體表面，促進(jìn)骨結(jié)合[16]。現(xiàn)代骨組織工程中存在的主要問(wèn)題是合成植入材料周?chē)狈ψ銐虻难苄纬伞；诖耍捲氐奶厥庑再|(zhì)引起了科學(xué)界的注意。鈷是人體所需的微量元素，同時(shí)也是體內(nèi)許多金屬蛋白的輔助因子。參與人體骨髓紅細(xì)胞生成的維生素B12即是由鈷組成。長(zhǎng)期以來(lái)，氯化鈷一直用于上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor, HIF)。而后者則通過(guò)產(chǎn)生缺氧模擬條件促進(jìn)血管生成。大量研究表明，鈷元素?fù)饺氲娜斯ず铣晒遣牧先缟锘钚圆ＡАⅵ?磷酸三鈣陶瓷和羥基磷灰石能夠模擬缺氧，并且具有顯著提高血管生成的特性[15,35-36]。其具體機(jī)制為鈷離子能夠調(diào)節(jié)并穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)，模擬缺氧狀態(tài)，隨后激活HIF-1α的靶基因如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和促紅細(xì)胞生成素EPO，細(xì)胞通過(guò)表達(dá)這些靶基因，促進(jìn)新生血管形成和血管生成來(lái)補(bǔ)償缺氧環(huán)境[37]。因此，摻入鈷元素將會(huì)是提高種植體血管生成能力和成骨活性的一種新方法，特別是結(jié)合種植體表面改性。值得注意的是，過(guò)量的鈷不僅會(huì)引起細(xì)胞毒性，還可能對(duì)周?chē)M織產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[36,38]。據(jù)有關(guān)報(bào)道[39]，鈷離子能激活和增加破骨細(xì)胞分化，造成無(wú)菌性骨溶解和種植體松動(dòng)。因此必須合理控制其摻入劑量。

3.4 鎂離子

作為人體骨組織中含量最為豐富的微量元素，鎂是人體許多必需酶的輔助因子，參與生物體內(nèi)各項(xiàng)催化反應(yīng)及控制生物功能，同時(shí)由于其對(duì)骨基質(zhì)和礦物質(zhì)代謝有間接影響，使得鎂在骨組織工程學(xué)方面?zhèn)涫荜P(guān)注[40-42]。據(jù)報(bào)道，羥基磷灰石中摻雜鎂有助于成骨細(xì)胞的粘附、增殖和礦化[43]。此外，大量體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)期缺乏鎂會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，同時(shí)鎂摻入的人工骨材料應(yīng)用于骨缺損修復(fù)時(shí)表現(xiàn)出良好的成骨特性[44]。有研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞中鎂離子誘導(dǎo)NO產(chǎn)生的機(jī)制與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF誘導(dǎo)血管生成的機(jī)制基本相同[45-46]。其具體機(jī)制為VEGF激活內(nèi)皮細(xì)胞跨膜VEFGR2受體，從而激活多條通路促進(jìn)血管生成，包括內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)(血管通透性)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)(增殖與存活)、細(xì)胞間粘附分子ICAMs/血管細(xì)胞粘附蛋白VCAM/基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs(遷移)[47]。因此推測(cè)鎂在維持血管功能方面上具有重要作用。目前臨床上已用于磷酸鎂骨材料和一些生物玻璃之中。

3.5 鍶離子

在人體骨組織中，鍶的含量約為0.035%。鍶離子與鈣離子的大小相似，因此推測(cè)其在成骨過(guò)程中可取代鈣離子。近幾年來(lái)，大量體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)清楚地表明了鍶對(duì)骨形成的促進(jìn)作用[48-49]。研究發(fā)現(xiàn)，鍶可能通過(guò)雙重作用來(lái)刺激成骨[50]。首先鍶離子可激活成骨細(xì)胞內(nèi)的鈣敏感受體CaSR和下游信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化和存活。同樣，破骨細(xì)胞中的CaSR和下游信號(hào)通路也可被鍶激活，減少骨吸收，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。再者，鍶可增加骨保護(hù)素OPG的生成，并降低RANKL的表達(dá)[51]。而OPG/RANKL的比例是骨吸收和破骨細(xì)胞的一個(gè)強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)器。另外，鍶離子也能促進(jìn)NFATc/Wnt信號(hào)、前列腺素E2(PGE2)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR在成骨細(xì)胞中的表達(dá)，減少硬化蛋白表達(dá)(由骨細(xì)胞產(chǎn)生的Wnt信號(hào)通路的拮抗劑)[52]。鍶強(qiáng)大的促成骨能力引起了臨床科研工作者的廣泛關(guān)注。目前，雷尼酸鍶已被用于治療骨質(zhì)疏松，其低廉的價(jià)格和獨(dú)特的雙重抗骨質(zhì)疏松作用給患者帶來(lái)了極佳的臨床效益。有趣的是，低劑量的鍶能促進(jìn)骨形成，與此相反，高劑量的鍶則可引起骨礦化缺陷和改變礦化物結(jié)構(gòu)，故鍶離子應(yīng)用的最佳濃度仍值得我們關(guān)注[53]。

3.6 硅離子

硅雖然不是人體所必需的微量元素，但其在人體中具有一些非常重要的功能，比如硅有利于人體內(nèi)軟骨和糖胺聚糖的形成或功能，這可能會(huì)影響骨的形成、維護(hù)以及心血管健康[54]。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，飲食方面的硅缺陷可以導(dǎo)致骨的畸形發(fā)育、膠原形成減少和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[55]。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)，硅元素?fù)诫s的人工合成材料具有促進(jìn)骨生長(zhǎng)的能力[56]。說(shuō)明硅對(duì)成骨細(xì)胞活性具有刺激作用，如促進(jìn)成骨樣細(xì)胞的增殖和分化、成骨細(xì)胞的礦化和間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，同時(shí)也影響破骨細(xì)胞的骨吸收率[55,57]。雖然硅誘導(dǎo)骨再生的具體機(jī)制仍不清楚，不過(guò)硅促進(jìn)成骨可能是在成骨的早期階段通過(guò)合成或穩(wěn)定膠原蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)，而膠原蛋白是骨基質(zhì)中最豐富的蛋白質(zhì)[55]。此外，硅在礦化過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。生物礦化過(guò)程的早期，在鈣化較為活躍的部位可以發(fā)現(xiàn)硅。而在鈣化后期，硅以硅酸的形式，誘導(dǎo)電解質(zhì)溶液中羥基磷灰石的沉淀[58]。最近的一些研究也指出硅可能具有血管生成的能力。在一項(xiàng)使用含硅酸鈣的材料(無(wú)磷)的研究結(jié)果表明，硅能誘導(dǎo)人體皮膚成纖維細(xì)胞VEGF的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞中NO合酶和NO的生成[59]。

3.7 錳離子

錳在人體內(nèi)幾種代謝途徑和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起重要作用。在一項(xiàng)特定的研究中發(fā)現(xiàn)，雛雞中錳缺乏可導(dǎo)致骨變形，并且一些重要骨標(biāo)志物的血清水平顯著降低，例如降鈣素CT、堿性磷酸酶ALP和抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP，而甲狀旁腺激素PTH分泌卻增加[60]。抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP是一種由破骨細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)，它能夠營(yíng)造酸性環(huán)境，有利于骨吸收。除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)錳在整合素與配體的結(jié)合中是必不可少的。甲狀旁腺激素PTH分泌的增加引起了科研人員的關(guān)注。隨后的許多研究注意到，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)與分解代謝作用有關(guān)，從而導(dǎo)致骨密度顯著下降。因此錳被認(rèn)為在甲狀旁腺激素PTH信號(hào)通路中起了一定的作用，這是一種關(guān)鍵的鈣調(diào)節(jié)機(jī)制[61]。另外，錳參與合成錳超氧化物歧化酶MnSOD，其作用是破壞活性氧如超氧離子，保護(hù)線(xiàn)粒體。而錳水平的降低會(huì)增加氧化應(yīng)激的發(fā)生，而氧化應(yīng)激已被證明能降低骨密度[62]。雖然研究已經(jīng)證明了錳在骨生物學(xué)中的有益作用，但到目前為止還沒(méi)有實(shí)際應(yīng)用。

4 總 結(jié)

綜上所述，向人工骨移植材料中添加微量元素可以有效提高材料的機(jī)械強(qiáng)度，并對(duì)體內(nèi)的成骨反應(yīng)產(chǎn)生積極影響。因此，向種植體表面摻入離子進(jìn)行表面改性可以促進(jìn)種植體骨結(jié)合，這不失為一項(xiàng)具有巨大發(fā)展前景的技術(shù)。此外，微量元素與組織工程材料相結(jié)合具有低成本、低風(fēng)險(xiǎn)、工藝簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，故其引起了組織工程和生物醫(yī)學(xué)材料界的廣泛關(guān)注。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，我們?nèi)孕枳⒁馕⒘吭卦隗w內(nèi)的釋放量及其是否能在一定水平內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)積極的影響。未來(lái)研究者們將更深入研究這些微量元素，以便更好地了解它們?nèi)绾巫饔糜诠趋赖挠霞吧L(zhǎng)過(guò)程。通過(guò)對(duì)微量元素的研究，有利于我們?cè)谂R床中尋找到更好的促進(jìn)種植體骨結(jié)合的方法，縮短患者傷口的愈合過(guò)程，減少種植手術(shù)治療的時(shí)間。